Согласно результатам крупномасштабного анализа опухолевой ткани, проведенного учеными Института рака Дана-Фарбер, устойчивые к лекарствам, вызванные эстрогеном раковые образования, которые распространились за пределы своего первоначального очага, часто имеют генетические изменения, отличные от исходных опухолей. Открытие этих различий, которые могут направлять поиск новых мишеней для лекарств и повлиять на лечение, которое пациенты получают в случае метастазирования рака, было представлено сегодня на симпозиуме по раку груди в Сан-Антонио в 2016 г.
"Несмотря на огромные успехи в лечении рака груди, положительного по рецепторам эстрогена, с использованием методов лечения, направленных против рецептора эстрогена [ER], у пациентов часто развивается устойчивость к этим методам лечения," сказал старший исследователь исследования Нихил Вагл, М.D., заместитель директора Центра точной медицины рака в Дана-Фарбер и ассоциированный член Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда. "Эти резистентные опухоли остаются наиболее частой причиной смерти от рака груди, но механизмы, с помощью которых развивается эта резистентность, плохо изучены."
В отличие от предыдущих исследований, в которых изучали геном нелеченого рака молочной железы в их первоначальном месте, новое исследование было сосредоточено на образце метастатической опухоли у пациентов с устойчивым заболеванием, объяснил ведущий автор исследования Офир Коэн, доктор философии, постдокторский исследователь и компьютерный биолог в Дане. -Фарбер и Институт Броуда. "Наше текущее исследование является частью растущих усилий многих исследователей, направленных на сокращение разрыва за счет лучшего понимания геномной основы метастатических состояний и состояний резистентности."
В своем исследовании Уэгл, Коэн и их коллеги проанализировали устойчивые к лечению, ER-положительные образцы метастатической опухоли молочной железы от 130 пациентов, пролеченных в больнице Susan F. Центр Смита для женских онкологических заболеваний в Дана-Фарбер. Образцы первичных опухолей перед лечением были проанализированы у 34 из этих пациентов. Исследователи выполнили массовое параллельное секвенирование (также известное как "секвенирование следующего поколения") на всем экзоме (гены, кодирующие все белки в раковой клетке) и транскриптоме (все генетические инструкции для производства клеточных белков) этих образцов рака молочной железы.
"Мы обнаружили, что геномный ландшафт лекарственно-устойчивого, ER-положительного метастатического рака молочной железы значительно отличается от такового для первичного ER-положительного рака молочной железы," Коэн сказал. "Более того, мы смогли идентифицировать множественные клинически значимые геномные и молекулярные изменения в метастатических биопсиях, влияющие на выбор следующей терапии, соответствие критериям клинических испытаний и новые мишени для лекарств."
Полное секвенирование экзома показало, что в образцах метастатического рака молочной железы чаще наблюдаются изменения в генах ESR1, ERBB2, PIK3CA, PTEN, RB1, AKT1 и других. Транскриптомное секвенирование выявило состояния клеток, при которых опухоли могут стать устойчивыми к определенным лекарствам.
"Генетические аномалии, которые возникают как в первичных, так и в метастатических опухолях, могут быть сигналом того, какие опухоли могут распространяться," Коэн сказал. "Аномалии, которые присутствуют в основном в образцах метастатических опухолей, могут дать ключ к разгадке того, какие лекарственные препараты могут преодолеть или предотвратить резистентность. Эти результаты подчеркивают потенциальную ценность периодического мониторинга геномного состава опухолей с помощью таких технологий, как бесклеточная ДНК из крови [жидкие биопсии]."
Когда секвенирование выявило аномалию в этих опухолях, которая может повлиять на лечение пациентов, результаты были отправлены клиницистам и пациентам и используются для принятия клинических решений, отметил Уэгл.
Исследователи планируют объединить функциональные и клинические результаты исследования в комплексную "Атлас сопротивления" для ER-положительного метастатического рака молочной железы, что должно помочь в принятии решений о лечении для отдельных пациентов и стимулировать разработку новых стратегий комбинированного лечения этого заболевания, сказал Вейгл.
Ограничением исследования является то, что, поскольку большинство образцов были метастатическими и устойчивыми к лечению, мутации, вызывающие метастазирование, были связаны с мутациями, вызывающими лекарственную устойчивость. По словам Коэна, исследователи используют несколько функциональных анализов, чтобы помочь отделить события, вызывающие метастазирование, от событий, вызывающих резистентность.