Шизофрения – это гетерогенное психическое расстройство, характеризующееся положительными симптомами, такими как галлюцинации и бред, отрицательными симптомами, такими как апатия и отсутствие эмоций, а также когнитивными нарушениями. Мы сообщали, что уровни VB6 (пиридоксаля) в периферической крови субпопуляции пациентов с шизофренией значительно ниже, чем у здоровых людей из контрольной группы. Более 35% пациентов с шизофренией имеют низкий уровень VB6 (клинически определяется как мужской: < 6 нг / мл, женщины: < 4 нг / мл). Уровень VB6 обратно пропорционален степени тяжести по шкале положительных и отрицательных симптомов (PANSS), что позволяет предположить, что дефицит VB6 может способствовать развитию симптомов шизофрении. Фактически, недавний обзор показал снижение VB6 у пациентов с шизофренией как наиболее убедительное свидетельство периферических биомаркеров основных психических расстройств. Кроме того, недавно мы сообщили, что высокие дозы VB6 (пиридоксамина) были эффективны для облегчения психотических симптомов, особенно по отрицательной и общей подшкалам PANSS, в подгруппе пациентов с шизофренией. Хотя связь между более низким уровнем VB6 и шизофренией широко распространена, механизм, лежащий в основе этого, остается малоизученным.
VB6 не синтезируется de novo в организме человека, но в основном его получают с пищей. В настоящем исследовании, чтобы прояснить взаимосвязь между дефицитом VB6 и шизофренией, мы создали мышей с дефицитом VB6 (VB6 (-)) путем кормления диетой без VB6 в качестве мышиной модели для субпопуляции пациентов с шизофренией с дефицитом VB6. После кормления в течение 4 недель уровень VB6 в плазме у мышей VB6 (-) снизился до 3% от такового у контрольных мышей. У мышей VB6 (-) наблюдались социальные дефициты и когнитивные нарушения. Кроме того, мыши VB6 (-) показали заметное увеличение уровня 3-метокси-4-гидроксифенилгликоля (MHPG) в головном мозге, что свидетельствует об усилении метаболизма NA у мышей VB6 (-). Мы подтвердили повышенное высвобождение NA в префронтальной коре и полосатом теле мышей VB6 (-) с помощью микродиализа in vivo. Эти данные свидетельствуют о том, что активность NAergic нейрональных систем усиливается у мышей VB6 (-).
Кроме того, добавление VB6 непосредственно в мозг с помощью осмотического насоса улучшило гиперактивацию NA-ергической системы и поведенческие аномалии. это указывает на то, что повышенный оборот NA и поведенческие дефициты, показанные у мышей VB6 (-), приписываются дефициту VB6 в центральной нервной системе. Кроме того, гуанфацин, агонист α2A-адренергических рецепторов, также улучшил гиперактивированную NA-ергическую систему в лобной коре головного мозга и улучшил поведенческие расстройства. Эти результаты показывают, что поведенческие нарушения у мышей VB6 (-) могут быть вызваны усилением NAergic передачи сигналов.
Пациенты с шизофренией с дефицитом VB6, составляющие более 35% всех пациентов, имеют относительно тяжелые клинические симптомы и резистентность к лечению. Наши результаты показывают, что новая терапевтическая стратегия, нацеленная на NAergic систему, может быть эффективной для этих пациентов. Они также предоставят доказательства, основанные на патофизиологии, для новой терапевтической стратегии, называемой "VB6 лечение шизофрении," по которым мы в настоящее время проводим клинические исследования.