Двустворчатый аортальный клапан (ДАК) является наиболее распространенным врожденным пороком сердечного клапана и одним из наиболее распространенных врожденных дефектов любого типа, которым страдают около 70 миллионов человек во всем мире. У здорового аортального клапана три створки; при заболевании BAV две створки сливаются вместе, нарушая функцию клапана. У многих людей с BAV клапаны в конечном итоге придется заменить или отремонтировать с помощью операции на сердце.
Группа исследователей из Медицинского университета Южной Каролины (MUSC) обнаружила, что мутация в гене, контролирующем производство ресничек, крошечных антенн, выступающих из поверхности клетки, связана с развитием BAV.
В статье, опубликованной 7 августа 2019 года в журнале Circulation, команда использовала модели животных и данные человека, чтобы выявить, что заболевание BAV и сужение аортального клапана вызваны нарушением экзоцисты, челночного комплекса, который перемещает груз ресничек к клеточной мембране. и способствует развитию ресничек и дефектам в производстве ресничек.
У большинства клеток есть реснички, которые помогают им "смысл" их окружение.
"Вы можете представить себе реснички как крошечные антенны, которые клетки используют для передачи информации друг другу," сказала Диана Фулмер, доктор философии.D. кандидат MUSC и ведущий автор рукописи. "В сердечных клапанах реснички функционируют как центры передачи сигналов во время развития, чтобы координировать расположение клеток и внеклеточного матрикса с образованием зрелой ткани."
Только недавно медицинское сообщество начало понимать, как реснички участвуют в здоровье и болезнях человека.
"Еще 20 лет назад люди писали, что реснички являются рудиментарными органеллами и не имеют никакой функции," сказал Джошуа Х. Липшуц, М.D., профессор медицины и директор отделения нефрологии MUSC и соавтор статьи. "Теперь есть целая область цилиопатий."
Рассел А. Норрис, доктор философии.D., доцент кафедры регенеративной медицины и клеточной биологии MUSC, эксперт в области биологии и генетики сердечных клапанов, соавтор рукописи. Норрис впервые начал подозревать, что реснички участвуют в заболевании BAV, когда он заметил, что пациенты с определенными цилиопатиями или заболеваниями ресничек также имеют болезнь BAV. Это наблюдение привело к сотрудничеству с Липшуцем, который изучает аутосомно-доминантную поликистозную болезнь почек, или ADPKD, заболевание ресничек, поражающее почки.
"Мы знали, что у пациентов с ADPKD гораздо чаще встречаются пороки сердца, включая заболевание двустворчатого аортального клапана," сказал Липшуц. "Итак, была очень сильная клиническая ассоциация."
Норрис и Липшуц написали совместный грант с Саймоном Боди, М.D., директор Консорциума двустворчатого аортального клапана и доцент кафедры анестезии в Гарвардской медицинской школе, чтобы выяснить, как реснички способствуют развитию болезни БАВ. "Это было действительно настоящее сотрудничество," сказал Липшуц. Грант был профинансирован Американской кардиологической ассоциацией.
Сначала исследователи сравнили геномы здоровых взрослых и взрослых с болезнью BAV. В общегеномном исследовании ассоциации наиболее связанные различия в геномах были обнаружены в генах или рядом с ними, которые важны для регуляции цилиогенеза через экзоцисты.
Затем были использованы животные модели, чтобы определить, вызывают ли мутации в центральном белке экзоцисты, Exoc5, заболевание у других организмов. Нокаут или "отключение" ген Exoc5 у рыбок данио серьезно затрудняет кровоток от сердца, что приводит к ухудшению сердечной функции и ранней смерти. У рыбок данио также наблюдались признаки других цилиопатий.
Примечательно, что введение правильной последовательности гена Exoc5 рыбкам данио предотвратило развитие пороков сердца, доказав, что мутация вызвала заболевание.
Затем исследователи отключили ген Exoc5 у мышей, особенно в клетках, составляющих сердечные клапаны. Мыши с обеими копиями отключенного гена погибли на ранней стадии развития. Родились мыши с одной копией отключенного гена, но у них был высокий уровень заболевания BAV и проблемы с образованием ресничек.
У людей с заболеванием BAV часто развивается кальцификация аортального клапана, что приводит к стенозу или сужению отверстия клапана. Это может вызвать серьезные функциональные дефекты сердца и является основным показанием для хирургического вмешательства.
Интересно, что у мышей с отключенным геном экзоцисты также развились кальцинированные аортальные клапаны и значительно увеличились корни аорты.
"Мы видели то же самое, что видим в людях," сказал Липшуц. "Это дает нам хорошую животную модель болезни."
Это исследование позволяет по-новому взглянуть на происхождение заболевания BAV.
"Мы показали, что причиной очень распространенного, потенциально летального генетического дефекта у людей являются реснички и экзоциста," Липшуц сказал.
Знания, полученные в результате исследования, должны ускорить разработку новых методов лечения.
"Поиск причины болезни – первый шаг к поиску лекарства," сказал Липшуц. "Теперь, когда мы знаем, что вызывает это, мы можем придумать способы лечения без хирургического вмешательства."