Уникальная молекула, разработанная в Duke Medicine, Университете Северной Каролины в Чапел-Хилл и MacroGenics, Inc., способен связывать ВИЧ-инфицированные клетки с Т-клетками-киллерами иммунной системы. Это может стать ключевой частью стратегии «шокируй и убей», разрабатываемой в надежде однажды избавиться от ВИЧ-инфекции.
Молекула представляет собой тип биспецифического антитела, известного как белок двойного сродства с повторным таргетингом, или DART. Он был разработан MacroGenics с использованием антител против ВИЧ, обнаруженных в Duke. Биспецифические молекулы, которые все чаще используются в исследованиях рака, показали эффективность, помогая иммунной системе распознавать и очищать опухолевые клетки. В этом случае доклинические модели демонстрируют, что DART создает фатальный союз между ВИЧ-инфицированными клетками и Т-клетками-киллерами.
Когда Джулия Сун, M.D., ведущий автор и клинический доцент медицины в UNC, использовал молекулы DART в сочетании с дополнительными агентами, которые пробуждают скрытые резервуары вируса, скрывающегося в организме, этот подход рано показал себя многообещающим как способ избавиться от ВИЧ-инфекции.
"Это захватывающий подход, который может очистить пул клеток, от которых так трудно избавиться, – вируса, который скрыт в организме хозяина," сказал Бартон Хейнс, M.D., директор Duke Human Vaccine Institute и старший автор исследования, описывающего молекулу, в Journal of Clinical Investigation.
"Эти препараты можно комбинировать с другими препаратами, которые активируют экспрессию ВИЧ в клетках," Хейнс сказал. "Как только они просыпаются, молекулы DART поражают их и заставляют Т-клетки-киллеры уничтожать вирус."
Хейнс и его коллеги из UNC, Университета Алабамы-Бирмингема и MacroGenics сообщают в сентябре. 28 онлайн-издание JCI о том, что стратегия DART оказалась высокоэффективной в избавлении от ВИЧ в лабораторных экспериментах.
Чтобы попытаться смоделировать, что могло бы произойти, если бы пациентов лечили молекулами DART для устранения хронической инфекции, у пациентов, получавших терапию ВИЧ, брали лимфоциты. Затем эти клетки были повторно инфицированы разными подтипами вируса ВИЧ, а также вирусами, ранее извлеченными из латентного вирусного резервуара того же пациента. Когда клетки пациента экспрессировали эти различные вирусные штаммы, молекулы DART способствовали CD8 "убийца" Клиренс Т-лимфоцитов от инфицированных клеток.
В другом эксперименте по доклиническому моделированию в лаборатории, подвергая клетки ВИЧ-инфицированных пациентов воздействию агентов, обращающих латентный период ВИЧ – препаратов, которые находятся в стадии разработки, чтобы вывести спящий ВИЧ из укрытия, – молекулы DART продемонстрировали потенциал в качестве эффективного иммунотерапевтического оружия для их устранения. латентные резервуары ВИЧ.
"Аналогичный подход тестируется для лечения некоторых форм рака," сказал Дэвид Марголис, M.D., соавтор-корреспондент и профессор медицины, микробиологии и иммунологии UNC. "Эта идея используется для лечения ВИЧ с нашими партнерами из Duke и MacroGenics. В этой статье показано, что молекулы DART могут распознавать различные штаммы ВИЧ, связываться с клетками, очищать и уничтожать вирус во многих различных сценариях."
"Хотя исследования молекул DART все еще находятся на начальной стадии, очень интересно наблюдать, как эти молекулы могут превратить неэффективные в других отношениях Т-клетки в мощные машины для уничтожения латентно инфицированных ВИЧ клеток," Марголис сказал.
Исследователи заявили, что подход DART является особенно многообещающим, потому что молекула рекрутируется из большого пула Т-клеток, независимо от специфичности, создавая широкую атаку, которая не зависит от нацеливания на какой-либо отдельный штамм ВИЧ.
"Поскольку мы нацелены на область оболочки вируса, которая появляется во всех мутациях вируса, мы думаем, что это значительно упростит широкое использование – по крайней мере, по нашим лабораторным данным," сказал соавтор-корреспондент Гвидо Феррари, М.D., доцент кафедры хирургии, молекулярной генетики и микробиологии Duke. "Эти молекулы DART облегчат распознавание. Мы очень хотим увидеть, как это отразится на исследованиях на людях."
"Это прекрасная возможность для MacroGenics расширить нашу платформу DART для терапевтических приложений, выходящих за рамки онкологии и аутоиммунных заболеваний, а также инфекционных заболеваний," сказал Скотт Кениг, M.D., Ph.D., президент и генеральный директор MacroGenics. "Нас обнадеживают наши исследования, подтверждающие концепцию, которые показывают, что молекулы ВИЧ DART являются мощными иммунотерапевтическими агентами с потенциалом уменьшения резервуаров ВИЧ у пациентов."