Результаты доклинических исследований, проведенных исследователями из Медицинского университета Южной Каролины (MUSC), опубликованные в апрельском выпуске журнала Translational Research за 2016 г., предполагают, что пептид M10 может помочь защитить от фиброзного повреждения у пациентов с системным склерозом, особенно у тех, у кого развивается интерстициальное легкое. заболевания (ILD), их самое смертоносное осложнение.
На фиброзные заболевания, которые характеризуются чрезмерным рубцеванием из-за перепроизводства фибробластами коллагена или внеклеточного матрикса, приходится более 45% U.S. смерть – больше, чем рак – и оценивается в 10 миллиардов долларов в год. Несмотря на распространенность фиброзных заболеваний, только несколько антифиброзных средств были одобрены U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, и ни один из них не доступен для системного склероза.
Во многих отношениях системный склероз является типичным фиброзным заболеванием, поскольку его рубцевание может повредить любую часть тела. "Системный склероз часто поражает не только кожу, но и желудочно-кишечный тракт, легкие, сердце, почки и кровеносные сосуды, поэтому он является моделью для многих других более распространенных фиброзных заболеваний," говорит Ричард М. Серебро, M.D., Директор отделения ревматологии и иммунологии MUSC и соавтор статьи. "В то время как у 300 000 американцев может быть склеродермия / системный склероз, миллионы других страдают фиброзом этих других систем органов."
M10 представляет собой пептид из десяти аминокислот, образованный в результате естественного расщепления рецепторной тирозинкиназы MET каспазой 3. Считается, что МЕТ, также известный как рецептор фактора роста гепатоцитов, защищает от повреждений и фиброза, но механизмы, с помощью которых это происходит, остаются неясными.
Исследователи MUSC показали, что M10 может защищать от фиброзного повреждения на модели ILD, вызванной блеомицином, и что его антифиброзные эффекты, вероятно, связаны с модуляцией пути трансформирующего фактора роста бета 1 (TGF-β1). TGF-β1 – это цитокин, который участвует в воспалении и фиброзе.
"Мы наблюдали, что лечение M10 путем внутрибрюшинной инъекции заметно улучшало индуцированный блеомицином фиброз легких у мышей, предполагая, что пептид M10 может иметь потенциал для лечения связанного со склеродермией интерстициального заболевания легких и других форм легочного фиброза, например идиопатического легочный фиброз," говорит Галина С. Богаткевич, М.D., Ph.D., старший автор статьи о трансляционных исследованиях. Ведущие авторы статьи – Илья Атанелишвили, М.S., MUSC и Юичиро Шираи, M.D., Ph.D., который имеет двойное назначение в MUSC и Nippon Medical School.
При интратрахеальном введении блеомицин вызывает фиброзные изменения в легких, включая перибронхиальную и интерстициальную инфильтрацию воспалительных клеток, утолщение альвеолярных стенок и развитие многочисленных фиброзных поражений с избыточным отложением белка внеклеточного матрикса. Используя эту индуцированную блеомицином модель фиброза легких, исследователи MUSC оценили антифиброзные эффекты M10, используя скремблированный пептид в качестве контроля. Скремблированный пептид имел те же десять аминокислот, что и M10, но располагался в другом порядке. Количество фиброза оценивали по шкале Эшкрофта, которая варьируется от 0 (нормальный) до 8 (полностью фиброзный).
Как и ожидалось, мыши, получавшие блеомицин плюс скремблированный пептид, показали более чем в восемь раз больший фиброз легких, чем контрольная группа, получавшая физиологический раствор и скремблированный пептид (оценка Эшкрофта, 5.63 ± 1.72 и. 0.69 ± 0.35). Однако оценка Эшкрофта упала до 1.67 ± 1.01, когда мышам вводили и блеомицин, и М10, что свидетельствует об антифиброзном потенциале этого пептида.
Поскольку M10 вводили в тот же день, что и блеомицин, его антифиброзный эффект считается профилактическим. Чтобы установить терапевтическую антифиброзную эффективность M10, Богаткевич и ее коллеги из MUSC планируют эксперименты, в которых M10 будет вводиться через неделю после инстилляции блеомицина, когда фиброзное повреждение уже произошло. Если эти дополнительные эксперименты предполагают терапевтическую эффективность, Богаткевич надеется найти отраслевого партнера, который поможет продвинуть M10 в клинических испытаниях.
Многие исследователи предполагают, что существует последний общий путь к фиброзу во многих различных системах органов. Если будет продемонстрировано, что антифиброзный агент эффективен при системном склерозе, который может поражать множество различных органов, он потенциально может быть перспективным для лечения фиброзного заболевания, которое также ограничивается определенными системами органов.
Богаткевич и другие исследователи MUSC также провели исследования in vitro, чтобы оценить эффективность M10 в снижении аномального образования / отложения коллагена и пролить свет на механизм, с помощью которого он это делает. Фибробласты кожи и легких были получены от трех умерших пациентов с системным склерозом с подтвержденным поражением легких. Как и ожидалось, эти фибробласты показали высокий уровень выработки коллагена. Инкубация этих фибробластов с M10 снижает экспрессию коллагена в зависимости от дозы. M10 также снижает выработку коллагена, индуцированную в нормальных клетках при введении TGF-β1, не влияя на исходные уровни коллагена.
Эти данные предполагают, что антифиброзные эффекты M10 могут зависеть от его подавления пути TGF-β1. Действительно, анализы взаимодействия белков показали, что M10, вероятно, достигает такого подавления, взаимодействуя с белком Smad2, тем самым предотвращая его связывание с Smad3, что необходимо для последующих воспалительных эффектов пути TGF-β1.