Активация киназы LYN связана с устойчивостью к иматинибу (Gleevec) у пациентов с хроническим миелогенным лейкозом (ХМЛ), сообщают исследователи в онлайн-выпуске Журнала Национального института рака от 24 июня.
Иматиниб является стандартной терапией для пациентов с впервые выявленным ХМЛ. Однако у некоторых пациентов со временем развивается устойчивость к препарату. У некоторых пациентов резистентность развивается в ответ на мутации в гене BCR-ABL. Однако в других случаях исследователи не находят мутаций, объясняющих устойчивость. Предыдущая работа Николаса Донато, доктора философии.D., из Университета Мичиганского онкологического центра в Анн-Арборе и другие предположили, что одним из возможных механизмов этой мутационно-отрицательной устойчивости является активация киназы LYN, которая обычно контролируется BCR-ABL в клетках CML.
В текущем исследовании Донато и его коллеги расширили эту работу и изучили влияние сверхэкспрессии и подавления гена киназы LYN в клеточных линиях CML, обработанных иматинибом. Они также определили уровень активации LYN в образцах от 12 устойчивых к иматинибу пациентов, у которых отсутствовали мутации BCR-ABL, и 6 пациентов, опухолевые клетки которых были чувствительны к препарату, но не могли переносить его побочные эффекты.
Они обнаружили, что сверхэкспрессия и активация киназы LYN были связаны с устойчивостью к иматинибу как в клеточных линиях, так и в образцах пациентов. Более того, когда они обрабатывали эти клетки иматинибом, они увидели, что активность BCR-ABL подавлялась, как это происходит в клетках CML, чувствительных к лекарству, но активация LYN не подавлялась. Когда исследователи заблокировали экспрессию гена LYN в резистентных клетках, они восстановили чувствительность к иматинибу и спровоцировали гибель клеток.
"Эти исследования расширяют спектр клеточных изменений, которые происходят во время терапии иматинибом, за пределы роста клеток с точечными мутациями BCR-ABL и поддерживают использование других ингибиторов тирозинкиназы для лечения широкого спектра устойчивых к иматинибу пациентов с ХМЛ," авторы пишут.
В сопроводительной редакционной статье Майкл Дейнингер, М.D., Ph.D., из Института рака Орегонского университета здоровья и науки в Портленде и его коллеги отмечают, что использование первичных образцов пациентов в текущем исследовании особенно важно и дает ключ к пониманию того, как последовательная активация LYN может происходить при ХМЛ. Дальнейшее выяснение этого пути будет иметь важное значение, так же как и опрос более широкой выборки пациентов, чтобы определить, насколько часто этот тип устойчивости развивается у пациентов с ХМЛ.
"Работа [Донато и его коллеги] выводит нас за пределы области тщательно изученной резистентности, основанной на мутациях киназного домена, и к лучшему пониманию BCR-ABL-независимого заболевания. Эти результаты не только открывают новые вопросы для исследования, но и предполагают, что методы лечения, нацеленные как на киназы BCR-ABL, так и на LYN, могут оказаться полезными при определенных обстоятельствах устойчивого к иматинибу ХМЛ," редакторы заключают.
Источник: журнал Национального института рака