Изменение белка в семействе ламинов вызывает несколько заболеваний, известных как ламинопатии, таких как прогерия или преждевременное старение. Исследование, в котором приняли участие исследователи UB, утверждает, что изменения в уровнях одного из этих белков, ламина B1, способствуют дегенерации различных популяций нейронов мозга при болезни Хантингтона. Эта патология, вызванная мутацией в гене хантингтина, характеризуется непроизвольными движениями, когнитивным дефицитом и психическими расстройствами и пока не имеет лечения.
Согласно исследованию, опубликованному в журнале EMBO Molecular Medicine, эти результаты открывают новые терапевтические пути для лечения этого заболевания, поскольку исследования показывают, что фармакологическая нормализация уровней ламина B1 улучшает когнитивные симптомы в трансгенной модели заболевания.
Исследование рассчитано на участие исследователей Института неврологии Университета Барселоны (UBNeuro), Сетевого центра биомедицинских исследований нейродегенеративных заболеваний (CIBERNED) и Института биомедицинских исследований Августа Пи-и-Суньер (IDIBAPS). Эстер Перес-Наварро, штатный преподаватель факультета медицины и медицинских наук.
Среди участников исследования также исследователи из Центра геномной регуляции (CRG), Университета Помпеу Фабра, Института онкологии Валль д’Эброн и Кембриджского университета (Великобритания).
Инновационный метод анализа ядра клетки
Повышение уровня ламина B1, белка в ядре клетки, вызывает редкое заболевание – аутосомно-доминантную лейкодистрофию, которая проявляется моторным и когнитивным дефицитом и демиелинизацией в центральной нервной системе. В этом исследовании исследователи проанализировали влияние этих изменений на физиологический, транскриптомный и эпигенетический уровни на болезнь Хантингтона. Для этого они использовали эксперименты на трансгенных мышах с моделью патологии и посмертные образцы мозга пациентов. Одним из наиболее важных аспектов исследования является разработка инновационного метода визуализации ядерной суспензии с активацией флуоресценции (FANSI) для выявления и анализа ядер нейронов определенных популяций в головном мозге. "Этот метод может быть использован другими исследовательскими группами," отмечает Эстер Перес-Наварро.
"Более того, – добавляет исследователь, – мы применили технику ChIP-секвенирования в сотрудничестве с другими исследовательскими группами, специализирующимися в этой технике и интерпретации результатов: группами под руководством Машами Нарита из Кембриджского университета и Лучано Ди Кроче из Кембриджского университета. CRG. Это позволило нам проанализировать, как изменение уровней ламина B1 может включать изменения транскрипции гена."
Позже исследователи дали мышам бетулиновую кислоту, препарат, который может частично восстанавливать уровень ламина B1, чтобы проверить эффект на мышах, моделирующих болезнь. Нормализация уровней этого белка в ядрах нейрональных популяций смягчает моторные и когнитивные дисфункции у животных. По словам исследователей, эти результаты показывают, что повышение уровня ламина B1 способствует изменению ядерной функции определенных нейронов мозга при болезни Хантингтона. Перес-Наварро заявляет, что "на сегодняшний день мы не знали об изменении этого белка, участвующем в физиопатологии Хантингтона," и она задается вопросом, может ли это изменение быть связано с дегенерацией нейронов при других заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона.
Первый шаг к созданию новых лекарств
Идентификация этого молекулярного механизма проливает свет на разработку новых лекарств для лечения неизлечимой болезни. "Бетулиновая кислота, используемая в этом исследовании, имеет другие эффекты, и поэтому нам необходимо определить конкретные препараты, которые нацелены на модуляцию уровня ламина B1," отмечает исследователь.
Более того, это исследование может иметь значение для выявления новых биомаркеров болезни. В этом смысле будущая цель исследователей – определить, изменяются ли уровни ламина B также в клетках за пределами мозга, таких как клетки крови и фибробласты (клетки кожи). "Преимущества этого исследования при таком заболевании, как болезнь Хантингтона, связанного с генетической мутацией, заключаются в том, что мы можем анализировать эти изменения у носителей, у которых еще нет симптомов, и отслеживать их с течением времени. Для проведения этих исследований мы работаем с отделением двигательных расстройств (Хесус Перес и Хайме Кулисевски) в больнице Санта-Креу-и-Сант-Пау, известном центре, занимающемся этим заболеванием," заключает исследователь.