Исследователи из Медицинского центра Колумбийского университета (CUMC) обнаружили, что некоторые случаи глиобластомы, наиболее распространенной и агрессивной формы первичного рака головного мозга, вызываются слиянием двух соседних генов. Исследование также показало, что препараты, нацеленные на белок, продуцируемый этой генетической аберрацией, могут резко замедлить рост глиобластом у мышей. Результаты были опубликованы сегодня в интернет-издании журнала Science.
"Наши выводы важны вдвойне," сказал руководитель исследования Антонио Иавароне, доктор медицины, профессор патологии и неврологии в CUMC, и член Комплексного онкологического центра Герберта Ирвинга (HICCC) в Пресвитерианской больнице Нью-Йорка / Медицинском центре Колумбийского университета. "С клинической точки зрения мы определили лекарственную мишень для рака мозга с особенно плачевным исходом. С точки зрения фундаментальных исследований, мы обнаружили первый пример мутации, инициирующей опухоль, которая напрямую влияет на процесс деления клеток, вызывая хромосомную нестабильность. Это открытие имеет значение для понимания глиобластомы, а также других типов солидных опухолей."
Слияние этих двух генов наблюдалось всего в трех процентах исследованных опухолей, поэтому любая терапия, основанная на этой конкретной генетической аберрации, применима только к небольшой группе пациентов с глиобластомой. "Маловероятно, что мы найдем слияние генов, отвечающее за большинство глиобластом. Но, возможно, мы сможем обнаружить ряд других слияний генов, каждое из которых составляет небольшой процент опухолей, и каждое со своей собственной терапией," сказала соавтор Анна Ласорелла, доктор медицины, доцент кафедры патологии и педиатрии в CUMC и член Columbia Stem Cell Initiative и HICCC.
"Это очень важный шаг в нашем понимании рака и, возможно, первый шаг к индивидуальному и точному подходу к лечению глиобластомы," сказал Стивен Джи. Эмерсон, доктор медицинских наук, директор HICCC и Клайд ’56, и Хелен Ву, профессор иммунологии в Колледже врачей и хирургов Колумбийского университета.
Глиобластомы – это опухоли, которые возникают из астроцитов, звездчатых клеток, которые составляют поддерживающую ткань головного мозга. Поскольку астроциты быстро воспроизводятся и поддерживаются большой сетью кровеносных сосудов, глиобластомы обычно очень злокачественны. По оценкам, эти опухоли ежегодно поражают около 10 000 человек в Соединенных Штатах. Глиобластома обычно лечится хирургическим путем с последующей лучевой и химиотерапией. Однако болезнь неизменно приводит к летальному исходу, средняя выживаемость составляет около 14 месяцев после постановки диагноза, даже при агрессивной терапии. Глиобластомы унесли жизни сенатора Эдварда Кеннеди в 2009 году и звездного кэтчера Нью-Йорка Гэри Картера в 2012 году.
При глиобластоме наблюдалось несколько общих изменений одного гена. "Однако методы лечения, направленные на эти изменения, не улучшили клинические результаты, скорее всего, потому, что они систематически не могли уничтожить белки, к которым опухоль «пристрастилась»," сказал доктор. Iavarone.
Доктор. Иавароне и его коллеги подозревали, что глиобластомы могут быть зависимы от белков, продуцируемых слиянием генов. Такие слияния были причастны к другим видам рака, особенно к хроническому миелогенному лейкозу (ХМЛ). Препарат Гливек (иматиниб) компании Novartis AG (NYSE: NVS), нацеленный на гибридный белок, ответственный за ХМЛ, оказался высокоэффективным в остановке заболевания.
В текущем исследовании исследователи CUMC провели генетический анализ глиобластом у девяти пациентов, специально ища слияния генов. Наиболее распространенное слияние, которое они наблюдали, включает гены FGFR (рецептор фактора роста фибробластов) и TACC (трансформирующий кислотную спиральную спираль).
Хотя каждый ген играет определенную роль в клетке, иногда ошибки в ДНК приводят к слиянию двух обычных генов в единое целое с новыми характеристиками, которые могут привести к опухоли," сказал соавтор исследования Рауль Рабадан, доктор философии, доцент кафедры биомедицинской информатики и Центра вычислительной биологии и биоинформатики Колумбийской инициативы по системной биологии.
"Мы разработали новый метод анализа геномного материала клетки," он сказал. "Сначала мы изучили фрагменты генома глиобластомы из нескольких образцов, а затем расширили анализ до большого набора глиобластом из проекта Атлас генома рака, спонсируемого Национальным институтом рака."
Исследователи обнаружили, что белок, продуцируемый FGFR-TACC, действует, разрушая митотическое веретено, клеточную структуру, которая направляет митоз (деление клетки на две идентичные дочерние клетки). "Если этот процесс происходит неправильно, вы получаете неравномерное распределение хромосом. Это состояние, известное как анеуплоидия, считается признаком туморогенеза," сказал доктор. Iavarone.
Когда FGFR-TACC был введен в клетки мозга здоровых мышей, агрессивные опухоли головного мозга развивались у 90 процентов животных, подтверждая, что это слияние генов может привести к глиобластоме.
В другом эксперименте мышам с этой формой глиобластомы давали лекарство, которое ингибирует киназу FGFR, фермент, необходимый для того, чтобы белок, продуцируемый FGRF-TACC, выполнял свою работу. Было обнаружено, что препарат предотвращает аномальный митоз и удваивает время выживания по сравнению с контрольной группой мышей, которые не получали препарат.
Доктор. Иаварон в настоящее время создает совместную исследовательскую группу, в которую входят CUMC и другие центры опухолей головного мозга по всей стране, для проведения испытаний ингибиторов киназы FGFR. Предварительные испытания этих препаратов (для лечения других форм рака) показали, что они имеют хороший профиль безопасности, что должно ускорить тестирование у пациентов с глиобластомой.
"Эта работа является результатом постоянного сотрудничества между традиционной и вычислительной лабораториями. Синергия между двумя подходами позволяет нам решать сложные биологические проблемы с высокой пропускной способностью, обеспечивая глобальный обзор генома глиобластомы," сказал доктор. Рабадан.