С 2014 года задача ведра со льдом, в которой люди выливают ведро ледяной воды на голову, повысила осведомленность общественности и позволила получить столь необходимые средства на исследования в области заболеваний двигательных нейронов. Пока ведутся исследования по лекарству, сначала нам нужно знать, что его вызывает.
БДН встречается у двоих из каждых 100 000, или примерно 420 000 человек во всем мире. Это происходит во всех странах мира и не допускает дискриминации по признаку расы, этнической принадлежности или социально-экономического статуса.
БДН – это название, данное группе заболеваний, при которых двигательные нейроны, контролирующие мышцы, постепенно умирают. Моторные нейроны – это клетки головного и спинного мозга, которые позволяют нам двигаться, говорить, глотать и дышать, посылая команды из мозга мышцам, которые выполняют эти функции.
Моторные нейроны можно разделить на верхние мотонейроны, которые живут в основной области мозга и выступают в ствол и спинной мозг, или на нижние мотонейроны, которые находятся в стволе или спинном мозге и непосредственно иннервируют мышцы.
Обычно верхние мотонейроны передают сигналы нижним мотонейронам, заставляя их совершать движения. Затем нижние нейроны сигнализируют самим мышцам, контролируя нормальные движения. Когда сигнал прерывается в какой-то момент пути, это влияет на способность мышц сокращаться и двигаться.
Частично БДН классифицируется в зависимости от того, дегенерируют и умирают ли нейроны: верхние или нижние. При боковом амиотрофическом склерозе (БАС) или болезни Лу Герига, наиболее распространенном типе БДН, поражаются как верхние, так и нижние мотонейроны. Другие типы БДН могут влиять только на одно или другое, и каждое состояние имеет несколько разные симптомы.
Заболевание верхних мотонейронов вызывает скованность мышц (спастичность), мышечную слабость и усиление сухожильных рефлексов, например, коленные рефлексы. Но если в первую очередь поражены нижние части, мышцы больше не получают иннервации, вызывая их ослабление и истощение (атрофия), а также развиваются неконтролируемые подергивания (фасцикуляции) и теряются рефлекторные реакции.
Если поражены оба, симптомы обычно начинаются слабо с потери сцепления, невнятного слова или спотыкания во время ходьбы. Затем болезнь распространяется по мере того, как двигательные нейроны продолжают умирать, поражая все скелетные мышцы, которые находятся под контролем центральной нервной системы. Это приводит к мышечной слабости и атрофии с обеих сторон тела.
Мышцы становятся спастичными, спазматическими и неконтролируемыми подергиваниями. У 75% людей мышцы лица и горла, которые контролируют речь, глотание и жевание, также становятся слабыми и истощаются, что приводит к невнятной или носовой речи и затруднениям при приеме пищи. Со временем болезнь распространяется на мышцы диафрагмы и грудной клетки, что приводит к неспособности дышать без механической поддержки и, в конечном итоге, к смерти.
Симптомы БДН могут варьироваться от человека к человеку, и скорость прогрессирования также может сильно различаться у разных людей. Тем не менее, он прогрессирует во всех случаях. Для большинства людей этот период прогрессирования болезни довольно быстрый, и большинство из них живут от двух до пяти лет после появления симптомов. Только 20% пациентов живут пять лет, 10% – десять лет и 5% – 20 лет и более. Одно известное примечательное исключение – физик-теоретик Стивен Хокинг, которому впервые поставили диагноз в 21 год, а сейчас ему 75 лет, что означает, что он жил с этим заболеванием более 50 лет.
Причина большинства случаев БДН в настоящее время неизвестна, хотя было выдвинуто несколько гипотез. В настоящее время это область основных исследований во всем мире.
Генетические причины
Небольшое количество случаев БДН (5-10%) передается по наследству от семьи и может быть связано с конкретной генетической мутацией или изменением последовательности ДНК. По оценкам, в настоящее время идентифицировано около 60% генов, связанных с семейным БДН. Для большинства генов БДН человеку необходимо унаследовать только одну копию мутировавшего гена, чтобы вызвать заболевание.
Первая генная мутация, обнаруженная при БДН, была названа "SOD1", в 1993 г. Мутации SOD1 составляют около 10-20% случаев семейного БДН (и 1-2% спорадических случаев). Хотя точно неясно, как изменения в этом гене приводят к БДН, считается, что он приобретает токсические свойства, что приводит к повреждению клеток мозга и, в конечном итоге, к гибели мотонейронов.
Другой важный ген, участвующий в семейном БДН, – это "C9orf72", который был обнаружен в 2011 году и, как известно, является наиболее частой генетической причиной БДН. Мутации в этом гене составляют 25-40% семейных БДН (и 7% спорадических случаев). Также было показано, что этот ген является причиной 25% случаев другого нейродегенеративного заболевания, типа деменции, называемой лобно-височной деменцией.
Этот ген содержит аномальные повторы в коде ДНК, называемые расширениями повторов. В то время как здоровые люди имеют до 30 таких повторов, люди с БДН, лобно-височной деменцией или и тем и другим могут иметь сотни или даже тысячи повторов. Но все еще остается предметом споров, как это может привести к развитию болезни, с предложением нескольких потенциальных механизмов и необходимостью дальнейших исследований.
В дополнение к этим двум основным генетическим открытиям были задействованы несколько других генов (NEK1, TDP43, FUS и UBQLN2), которые, по-видимому, играют меньшую роль в количестве случаев БДН, которые они вызывают.
Однако важно помнить, что генетические мутации играют небольшую роль в большинстве случаев БДН. В то время как 5-10% случаев являются семейными с явной генетической связью, остальные 90-95% случаев носят спорадический характер и, вероятно, связаны со сложным взаимодействием генетических факторов риска и переменных окружающей среды.
Возраст и пол
Негенетические факторы, которые могут способствовать развитию БДН, широко изучались на протяжении многих лет, и появилось несколько потенциальных причин. Один из основных факторов риска БДН – пожилой возраст. БДН редко встречается в возрасте до 40 лет, средний возраст начала составляет 58-63 года для спорадических БДН и 40-60 лет для семейного БДН.
Мужчины также чаще, чем женщины, болеют БДН, но мы не знаем, почему.
Причины образа жизни
Также появился ряд факторов риска, связанных с образом жизни, для БДН. Известно, что курение увеличивает риск БДН: одно исследование показало, что у курильщиков на 42% больше шансов получить диагноз БДН, в то время как у бывших курильщиков риск на 44% выше.
Определенные диетические факторы, такие как повышенное потребление антиоксидантов и витамина Е, показали, по крайней мере, в некоторых исследованиях, снижение риска БДН.
Интересно, что повышенная физическая форма и более низкий индекс массы тела (ИМТ) связаны с более высоким риском БДН. Диагноз бейсболиста Лу Герига привел ученых к предположению, что тяжелые физические нагрузки и чрезмерное использование мышц могут способствовать развитию БДН.
Хотя доказательства этого были противоречивыми, повышенный риск БДН был продемонстрирован среди профессиональных футболистов, а пациенты с БДН имеют более высокий уровень физической активности по сравнению с людьми без БДН. Однако другие факторы могут объяснять эту взаимосвязь, например, повторные травмы головы, еще одна предполагаемая причина БДН.
Было также установлено, что ряд профессий связаны с повышенным риском БДН, в том числе электротехники, фермеры, маляры и военнослужащие. Другие люди, подвергающиеся воздействию электромагнитных полей, определенных химикатов, пестицидов и тяжелых металлов, таких как свинец, марганец, железо и селен, в процессе своей работы также подвергаются риску.
Но до сих пор неясно, как воздействие этих токсинов может привести к развитию БДН, и не все исследования в этой области последовательно демонстрируют повышенный риск. Еще одна проблема, связанная с этими исследованиями воздействия токсинов, заключается в том, что многие полагаются на самоотчеты, и людям приходится вспоминать о своих прошлых воздействиях. Это может привести к смещению воспоминаний, когда люди с заболеванием с большей вероятностью сообщат о прошлом воздействии, что приведет к чрезмерному раздутию риска.
Прочие болезни
Воздействие вирусов также упоминалось как потенциальная причина БДН. Например, вирус полиомиелита может инфицировать двигательные нейроны и может быть связан с более поздним ослаблением этих нейронов.
Ретровирусы, такие как ВИЧ, также потенциально связаны с развитием БДН.
Помимо вирусов, другие заболевания также могут быть связаны с повышенным риском БДН. Было показано, что диабет I типа связан с трехкратным увеличением риска (хотя, что интересно, диабет II типа был связан с более низким риском БДН).
В соответствии с другими нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, повышенное воспаление также недавно привлекло внимание как потенциальная причина БДН. Одно исследование показало, что при БДН воспалительные клетки, называемые макрофагами, могут поглощать двигательные нейроны.
Что делает лечение таким сложным?
Несмотря на десятилетия исследований, в настоящее время одобрено только одно лекарство от БДН – препарат под названием рилузол (Рилутек), впервые одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 1995 году. Это направлено на уменьшение высвобождения глутамата нейротрансмиттера из моторных нейронов, который когда-то считался причиной гибели этих нейронов. Но препарат не устраняет повреждение нервов или мышечную слабость, вызванные заболеванием, а только продлевает жизнь примерно на три месяца.
Помимо рилузола, большинство современных методов лечения, таких как миорелаксанты или физиотерапия, направлены на поддержание качества жизни пациента.
В мае 2017 года США одобрили первое новое лечение БДН за 22 года – препарат под названием Radicava (эдаравон), который, как ожидается, появится на рынке США к августу 2017 года. Этот препарат, первоначально разработанный для лечения инсульта в Японии, был одобрен в 2015 году для лечения БДН в Японии и Южной Корее.
Препарат нацелен на предотвращение повреждения нейронов, и компания, разработавшая его, сообщает, что он может замедлить физическое ухудшение состояния пациентов с БДН на 33%.
Лекарство, которое не является лекарством и только замедляет прогрессирование болезни, невероятно дорогое, его стоимость составляет почти 150 000 долларов США в год. А пациенты на последнем этапе клинических испытаний, которые привели к одобрению в США, наблюдались только в течение шести месяцев, поэтому долгосрочные преимущества препарата неизвестны. Препарат еще не разрешен к применению в Австралии.
Причины БДН многочисленны и сложны. Это еще больше усложняется тем фактом, что мы не знаем, что в конечном итоге вызывает смерть мотонейронов, когда у кого-то есть БДН. Если бы мы смогли это выяснить, то, возможно, мы были бы на пути к разработке более эффективных и, возможно, даже лечебных методов лечения этого заболевания.