Исследователи из Института Гладстона обнаружили, что ВИЧ вызывает СПИД не из-за прямого воздействия вируса на иммунные клетки хозяина, а из-за смертельного влияния этих клеток друг на друга.
ВИЧ может распространяться либо через свободно плавающий вирус, который напрямую заражает иммунные клетки хозяина, либо инфицированная клетка может передавать вирус неинфицированной клетке. Второй метод, передача от клетки к клетке, в 100-1000 раз эффективнее, и новое исследование показывает, что только этот метод запускает клеточную цепную реакцию, которая заканчивается самоубийством вновь инфицированных клеток.
"Основными «убивающими единицами» CD4 Т-клеток в лимфоидных тканях являются другие инфицированные клетки, а не свободный вирус," говорит соавтор исследования Гилад Дойч, доктор философии, научный сотрудник Института вирусологии и иммунологии Гладстона. "А передача ВИЧ от клетки к клетке необходима для активации основного пути смерти ВИЧ."
В предыдущем исследовании ученые обнаружили, что 95% гибели клеток от ВИЧ вызваны тем, что иммунные клетки совершают самоубийство в целях самозащиты после неудачной инфекции. Когда вирус пытается проникнуть в клетку, "на отдыхе," инфекция прервана. Однако фрагменты вирусной ДНК остаются и обнаруживаются покоящейся клеткой-хозяином. Это запускает эффект домино в защитной системе клетки, что приводит к активации фермента каспазы-1, что в конечном итоге вызывает индукцию пироптоза, огненной формы самоубийства клетки.
В новом исследовании, опубликованном в Cell Reports, было обнаружено, что этот путь смерти активируется только при передаче ВИЧ от клетки к клетке, а не при заражении свободно плавающими вирусными частицами. Используя лимфоидную ткань, инфицированную ВИЧ, ученые сравнили уровень гибели клеток при межклеточном и межклеточном переносе вируса. Они обнаружили, что, хотя общие показатели инфицирования остались прежними, гибель Т-лимфоцитов CD4 была значительно выше, если ВИЧ передавался через инфекцию из других клеток, чем через свободно плавающий вирус.
"Хотя свободно плавающие вирусы вызывают первоначальную инфекцию, именно последующее распространение ВИЧ от клетки к клетке вызывает массовую гибель Т-лимфоцитов CD4," говорит соавтор Николь Галлоуэй, доктор философии, научный сотрудник Института вирусологии и иммунологии Гладстона. "Передача ВИЧ от клетки к клетке абсолютно необходима для активации патогенного пути гибели клеток ВИЧ."
Чтобы подтвердить это открытие, исследователи нарушили перенос вируса с помощью ряда средств: генетической модификации вируса, применения химических ингибиторов ВИЧ, блокирования межклеточных синапсов и увеличения физического расстояния между клетками, чтобы они не могли контактировать друг с другом. Примечательно, что нарушение межклеточного контакта эффективно остановило гибель CD4 Т-клеток. Более того, только во время передачи от клетки к клетке в клетках-мишенях активировалась каспаза-1, тем самым инициируя пироптоз, провоспалительную реакцию самоубийства клеток.
Ученые предполагают, что разница в показателях гибели клеток между двумя методами заражения связана с повышенной эффективностью передачи от клетки к клетке. Прерванные фрагменты вирусной ДНК быстро удаляются во время заражения бесклеточными частицами ВИЧ, поэтому они не обнаруживаются защитной системой клетки. Однако при передаче от клетки к клетке фрагменты вирусной ДНК подавляют поддержание клеток, накапливаясь до тех пор, пока они не превысят пороговое значение и не будут обнаружены. Затем это запускает активацию каспазы-1 и пироптоз.
"Это исследование коренным образом меняет наше представление о том, как ВИЧ вызывает массовую гибель клеток, и уделяет внимание инфицированным клеткам лимфоидных тканей, а не свободному вирусу," говорит старший автор Warner C. Грин, доктор медицинских наук, директор Института вирусологии и иммунологии Гладстона. "Предотвращая передачу от клетки к клетке, мы можем заблокировать путь смерти и остановить прогрессирование от ВИЧ-инфекции до СПИДа."