Гибель клеток – важный физиологический процесс для всех многоклеточных организмов. На протяжении всей жизни клетки многих тканей умирают естественным путем и заменяются новыми клетками. Правильный баланс между смертью и производством новых клеток важен для поддержания здоровой функции тканей и для регенерации после травм. Повышенное производство клеток в сочетании с уменьшением гибели клеток может привести к развитию опухоли. С другой стороны, чрезмерная гибель клеток может вызвать повреждение тканей и заболевание.
Обычно наши ткани здоровы, но у некоторых людей развиваются воспаления и болезни. "Что вызывает воспаление?" – спрашивает Манолис Паспаракис, профессор Института генетики Кельнского университета, старший автор статьи, опубликованной 7 ноября в журнале Nature. "Может ли некроптоз быть триггером воспаления в некоторых случаях и как регулируется некроптоз?"
RIPK1 – это белок, в основном известный как индуктор некроптоза. Исследователи из группы Манолиса Паспаракиса создали мышей, у которых ген RIPK1 был инактивирован специально в клетках кожи, называемых кератиноцитами. "Мы ожидали, что отсутствие RIPK1 предотвратит некроптоз, но мы наблюдали обратное. Кератиноциты у этих мышей погибли в результате некроптоза, вызвав воспаление кожи. Это вызывало недоумение: как удаление RIPK1 могло вызвать некроптоз??" спросил Снехлата Кумари, один из трех основных авторов статьи.
Теперь исследователи нашли ответ на этот вопрос: они обнаружили, что RIPK1 ингибирует другой индуктор некроптоза, белок под названием ZBP1. Генетическая элиминация ZBP1 подавляла некроптоз и воспаление, вызванные дефицитом RIPK1. "ZBP1 был известен как датчик ДНК, который способствует иммунитету против некоторых вирусов, но до сих пор он не участвовал в воспалении," прокомментировал Чун Ким, который также является основным автором исследования.
Исследователи спросили, как RIPK1 может ингибировать ZBP1. Чтобы ответить на этот вопрос, они использовали редактирование гена CRISPR для модификации трех аминокислот в так называемом домене RHIM, что позволяет RIPK1 взаимодействовать с другими белками, регулирующими некроптоз. Мыши, экспрессирующие этот мутантный RIPK1 во всех клетках, не выжили после рождения. Более того, экспрессия мутированного RIPK1 только в кератиноцитах вызывала воспаление кожи. Используя комбинацию генетических и биохимических экспериментов, исследователи смогли показать, что при мутации домена RHIM RIPK1 ZBP1 запускает некроптоз. Это причина не только перинатальной смерти, но и воспаления кожи у взрослых мышей. "Это был удивительный результат. Эти три аминокислоты RIPK1 предотвращают индукцию некроптоза ZBP1, что важно для выживания мышей и предотвращения кожных воспалений," сказал Хуан Лин, один из ведущих авторов рукописи.
"Мы добились прогресса, но многие части большей головоломки остаются неясными," говорит Манолис Паспаракис. "ZBP1 был известен как вирусный сенсор, и теперь наши результаты связывают его с воспалением и болезнью. Триггеры хронического воспаления у людей в большинстве случаев совершенно неясны. Почему у определенного человека в определенный момент возникает воспаление? Бактериальные и вирусные инфекции рассматриваются как возможные триггеры хронического воспаления. В своей работе мы обнаружили роль ZBP1, экспериментально изменив RIPK1. Теперь нам интересно, могут ли вирусы или бактерии активировать ZBP1, чтобы вызвать воспаление." В настоящее время исследователи работают над тем, чтобы собрать следующие кусочки головоломки и изучить возможную связь между ZBP1 и хроническими воспалительными заболеваниями у людей.