Было предсказано, что класс ингибиторов лекарственных препаратов, который скоро будет протестирован, поможет ограниченному числу пациентов с B-клеточными лимфомами с мутациями, влияющими на белок EZH2. Тем не менее, исследовательская группа, возглавляемая исследователями из Медицинского колледжа Вейлла Корнелла, теперь сообщает, что эти агенты на самом деле могут помочь гораздо большему количеству пациентов с лимфомой.
Исследование, опубликованное в Cancer Cell, показало, что белок EZH2, который ингибируют лекарственные средства, является мощной регуляторной молекулой в B-клетках и ключевым фактором развития рака в этих иммунных клетках.
Ведущий исследователь исследования, доктор Вейл Корнеллского медицинского колледжа. Ари Мельник предполагает, что сочетание ингибитора EZH2 с другой связанной с ним таргетной терапией может предложить значительно более эффективное лечение фолликулярной лимфомы, рака, который в настоящее время неизлечимо, а также нетоксичную альтернативу химиотерапии, по крайней мере, для одной трети случаев диффузного лечения. В-клеточные лимфомы. Поскольку эти две лимфомы составляют 70 процентов лимфом взрослых, доктор. Мельник считает, что новая терапия потенциально может помочь большому количеству пациентов с лимфомой.
"Наши исследования показывают, что эти ингибиторы будут чрезвычайно эффективными. Я очень оптимистичен," говорит доктор. Мельник, профессор гематологии / онкологии Гебро, профессор медицины и директор Центра биомедицинских и физических наук Раймонда и Беверли Саклер в Weill Cornell. "Исследователи думали, что ингибиторы EZH2 помогут только пациентам с мутацией в их гене EZH2, который представляет собой небольшую группу пациентов с лимфомой. Мы обнаружили, что большинство лимфом зависят от нормального EZH2, а не только от мутировавшего EZH2."
Опухолевые клетки зависят от главного регулятора EZH2
Новое исследование было направлено на понимание того, что нормальный, а также мутировавший EZH2 делает в B-клетках – основная информация, которая оставалась неизвестной, несмотря на более чем десятилетние исследования этого белка.
Роль B-клеток (белых кровяных телец, известных как B-лимфоциты) заключается в выработке антител против вторгающихся микробов. Исследователи обнаружили, что EZH2 необходим для того, чтобы иммунная система вырабатывала B-клетки зародышевого центра, которые являются клетками, которые вырабатывают самый мощный тип антител.
В-клетки зародышевого центра делятся очень быстро и пытаются создать в них высокоаффинные антитела, которые будут полезны для борьбы с вторгающимися инфекциями. Этот процесс происходит постоянно из-за нашего контакта с микроорганизмами.
"Большинство B-клеточных лимфом возникают из B-клеток зародышевого центра – зародышевые центры являются двигателем для образования лимфом," говорит доктор. Мелник. "Причина этого в том, что В-клетки зародышевого центра очень и очень быстро делятся, в то же время мутируя свои гены антител. К сожалению, многие другие гены мутируют, когда это происходит, что в конечном итоге может привести к образованию лимфомы."
Оказывается, поведение B-клетки зародышевого центра управляется EZH2, Dr. Мельник обнаружил. "EZH2 – это главный белок-регулятор, который отключает тормоза, препятствующие делению клеток, поэтому он позволяет клеткам делиться без остановки," он говорит.
EZH2 также имеет вторую функцию, которую Dr. Мельник звонит "удивительно и возможно даже более важно.
"Он предотвращает переход зародышевых клеток в клетки, секретирующие антитела," он говорит. "Действительно, в нормальной иммунной системе EZH2 предотвращает выход B-клеток из зародышевых центров, так что эти клетки могут продолжать подвергаться устойчивому быстрому делению клеток, которое продолжается до тех пор, пока иммунная система не скажет прекратить. Затем EZH2 уходит, и B-клетки могут развиваться в секретирующие антитела клетки, которые отправляют антитела в кровоток для борьбы с инфекцией."
Интересно, что мутации EZH2 заставляют его быть еще более эффективным в продвижении деления В-клеток зародышевого центра и постоянно держать их взаперти в этом поведении. Мельник говорит. Но он добавляет, что большинство лимфом, происходящих из B-клеток зародышевых клеток, зависят от EZH2, нормального или мутированного, для поддержания роста.
"Клеткам зародышевого центра абсолютно необходим EZH2, а лимфомы, возникающие из клеток зародышевого центра, наследуют эту потребность независимо от того, есть ли у них мутации," Доктор. Мельник говорит. "Мы обнаружили, что не только небольшой процент пациентов с мутациями EZH2 являются кандидатами на эти ингибиторы. На самом деле большинство лимфом происходят из В-клеток зародышевого центра, и это характерно для большинства пациентов."
Исследователи сообщают о разработке нового и высокоспецифичного ингибитора EZH2, протестировали его действие на больших панелях лимфомных клеток и обнаружили, что он особенно хорошо работает против лимфом, происходящих из зародышевого центра, независимо от того, имеют ли они мутации EZH2 или нет.
"Случай EZH2 иллюстрирует критически важную новую концепцию рака – опухолевые клетки зависят от основных регуляторов, которые необходимы для поддержания нормального типа клеток, из которого они происходят," Доктор. Мельник добавляет.
По мнению исследователей, еще одним выводом исследования является то, что можно комбинировать ингибитор EZH2 с лекарством, нацеленным на BCL2, который также проходит клинические испытания, для достижения более сильного синергетического эффекта.
"Мутации EZH2 и BCL2, как правило, встречаются вместе в лимфомах, происходящих из зародышевого центра. В нашем отчете мы показываем, что эти два гена действительно взаимодействуют, управляя формированием лимфомы из В-клеток зародышевого центра, и поэтому комбинированная терапия, которая подавляет оба гена, может предложить очень мощную терапию," говорит доктор. Мелник. "Действительно, сочетание ингибиторов EZH2 и ингибиторов BCL2 оказало гораздо больший эффект на клетки и на животных моделях лимфом, чем любое лекарство по отдельности." Эти результаты открывают путь к трансляции комбинаторно-таргетной терапии для пациентов с неизлечимыми лимфомами.