В клетках с латентной ВИЧ-инфекцией вирус находится в спящем состоянии, и поэтому такие клетки не подвергаются атаке со стороны иммунной системы или стандартной антиретровирусной терапии. Чтобы уничтожить вирус в организме человека и по-настоящему вылечить пациента, необходимо активировать и устранить резервуары латентно инфицированных клеток "так называемое "убивать" подход. Два исследования, опубликованные 30 июля в PLOS Pathogens, сообщают об обнадеживающих результатах по использованию комбинации нескольких препаратов для эффективной реактивации ВИЧ в клетках со скрытой инфекцией.
Синергетическая реактивация латентной экспрессии ВИЧ с помощью ингенол-3-ангелата, PEP005, направленной передачи сигналов NF-kB в сочетании с активацией p-TEFb, индуцированной JQ1
Стабильные латентные резервуары вируса у ВИЧ-инфицированных быстро реактивируются после прекращения антиретровирусной терапии (АРТ). Несмотря на раннее начало АРТ, вирусные резервуары создаются и сохраняются, что продемонстрировано на примере ребенка из Миссисипи и недавних исследований модели СПИДа, связанной с вирусом иммунодефицита человека. Следовательно, необходимы новые стратегии для искоренения скрытых резервуаров ВИЧ. Мы обнаружили, что ингенол-3-ангелат (PEP005), член нового класса противораковых соединений ингенола, эффективно реактивировал ВИЧ с латентного периода в первичных CD4 + Т-клетках у ВИЧ-инфицированных людей, получающих АРТ. Важно отметить, что комбинация PEP005 и JQ1, агониста p-TEFb, реактивировала ВИЧ с латентного периода в среднем на уровне 7.В 5 раз выше по сравнению с одним PEP005. Эффективность синергетических эффектов PEP005 и JQ1 открывает новые возможности для продвижения стратегий искоренения ВИЧ в будущем. Таким образом, ингенолы представляют собой новую группу соединений-лидеров для борьбы с латентным периодом ВИЧ.
Углубленное сравнение комбинаций агентов, обращающих латентный период, в различных моделях латентности ВИЧ-1 in vitro и ex vivo: выявлено, что бриостатин-1 + JQ1 и ингенол-B + JQ1 потенциально реактивируют экспрессию вирусного гена
Резюме Карин Ван Линт из Свободного университета Брюсселя, Бельгия, и ее коллег:
Сохранение латентно инфицированных клеток во время КАРТ является серьезным препятствием для искоренения ВИЧ-1. Широко предлагаемая стратегия очистки этих резервуаров включает реактивацию латентных провирусов. Низкие уровни активного P-TEFb и цитоплазматическая секвестрация NF-κB в покоящихся инфицированных клетках в значительной степени способствуют поддержанию латентного периода ВИЧ-1. Следовательно, использование химических соединений, нацеленных на оба пути, может привести к более сильному воздействию на реактивацию ВИЧ-1, чем эффект, опосредованный отдельными лекарственными препаратами. В этом исследовании мы показали, что комбинированное лечение агонистов PKC (простратин, бриостатин-1 и ing-B) соединениями, высвобождающими P-TEFb (JQ1, I-BET, I-BET151 и HMBA), показало синергетическое увеличение реактивации вируса от задержка. Углубленное сравнение комбинированного лечения на различных клеточных моделях латентного периода ВИЧ-1 in vitro, а также на первичных культурах клеток in vitro от ВИЧ + пациентов с авиремией, леченных КАРТ, выявило, что бриостатин-1 + JQ1 и ing-B + JQ1 могут эффективно реактивировать латентный ВИЧ-1. Мощные эффекты этих двух комбинаций были обнаружены уже через 24 часа после лечения. Важно отметить, что бриостатин-1 использовался в концентрациях ниже уровней препарата в плазме, достигаемых дозами, применяемыми у детей с рефрактерными солидными опухолями. Наши механистические данные установили корреляцию между потенцированной активацией P-TEFb и потенцированной или синергической (в зависимости от используемой клеточной модели с латентным периодом ВИЧ-1) индукцией экспрессии гена ВИЧ-1, наблюдаемой после комбинированного лечения по сравнению с индивидуальным лечением. В заключение, наши результаты подтверждают концепцию агонистов PKC в сочетании с соединениями, высвобождающими активный P-TEFb, в качестве стратегии, предлагаемой для лечения или стойкой ремиссии ВИЧ-инфекции.