Согласно новому исследованию, проведенному учеными Калифорнийского университета в Сан-Франциско, дети с чрезвычайно смертельной формой рака мозга могут извлечь выгоду из нового лечения, направленного на создание иммунного ответа против белка аномальной формы, обнаруженного исключительно в раковых клетках.
В центре внимания исследования, опубликованного 4 декабря 2017 г. в Журнале экспериментальной медицины, является диффузная внутренняя глиома моста (DIPG), агрессивный рак головного мозга у детей. DIPG встречается редко – по оценкам, ежегодно в Соединенных Штатах возникает около 300 новых случаев – но почти всегда со смертельным исходом.
Поскольку DIPG возникает в труднодоступной области ствола головного мозга, которая контролирует жизненно важные функции, такие как дыхание, артериальное давление и частоту сердечных сокращений, эти опухоли практически невозможно удалить хирургическим путем. По словам Хидехо Окада, доктора медицины, доктора философии, профессора неврологической хирургии и директора Центра иммунотерапии опухолей головного мозга при UCSF, лучевая терапия является стандартным лечением, но она редко бывает эффективной в течение длительного времени, а также старшего автора исследования.
"Важно разработать более инновационные подходы к лечению рака мозга у детей, который в настоящее время является основной причиной смерти от рака у детей. DIPG – это очень смертельный тип рака мозга, и немногие дети выживают более 12 месяцев с момента постановки диагноза." сказал Окада, также член Семейного онкологического центра Хелен Диллер (HDFCC) при UCSF и Института Паркера по иммунотерапии рака.
Окада вместе с Сабиной Мюллер, MD, PhD, MAS, доцентом кафедры клинической неврологии в UCSF и членом HDFCCC, уже возглавляют клинические испытания фазы I у детей с DIPG и близкородственными глиомами, чтобы оценить новый антидепрессант. -опухолевая вакцина на основе новой мишени, определенной исследовательской группой Окады.
Доклинические результаты нового исследования также поддерживают разработку иммунотерапевтического лечения, которое потенциально может быть более мощным, чем простая вакцина, при котором некоторые из собственных иммунных клеток пациента будут генетически модифицированы для распознавания молекулярной мишени, которая обнаруживается на опухолевых клетках в большинство случаев DIPG и родственных глиом, но не на нормальных клетках.
Иммунная система нуждается в усилении для борьбы с установленными опухолями. Обычно он может отличить здоровую клетку от клетки, инфицированной вторгшимися патогенами, путем проверки кусочков молекул, называемых антигенами, которые клетки отображают на своей внешней поверхности. В очень раннем возрасте иммунная система учится терпеть, а не атаковать клетки, содержащие антигены, вырабатываемые собственными клетками организма. Поскольку опухоли возникают из наших собственных клеток, иммунная система, скорее всего, будет терпеть, а не атаковать клетки уже установленной опухоли.
Целью нового лечения DIPG является "неоантиген." Неоантиген – это фрагмент белка, производимый раковой клеткой, который имеет ненормальную структуру – и часто ненормальную функцию – из-за генетической мутации, признака рака. Исследователи разрабатывают методы отбора неоантигенов, которые, по их мнению, с наибольшей вероятностью будут обнаружены и идентифицированы иммунной системой как чужеродные, и они стремятся разработать иммунотерапевтические методы для усиления иммунного ответа на опухолевые клетки, демонстрирующие эти неоантигены.
Опухоли часто содержат большое количество мутировавших белков, но многие из этих белков слишком похожи на нормальные антигены, чтобы иммунная система могла распознать в них угрозу. Даже если иммунную систему можно уговорить атаковать клетки, отображающие фрагмент этих мутантных белков, она также может научиться атаковать здоровые клетки, отображающие нормальный аналог этого белка. Фактически, аутоиммунитет представляет собой риск для многих пациентов, получающих текущие иммунотерапевтические препараты, такие как "ингибиторы контрольных точек," которые отпускают тормоза, которые не позволяют иммунной системе атаковать опухолевые клетки.
Есть надежда, что хорошо подобранные неоантигены можно будет использовать для разработки методов лечения, которые будут более избирательно и эффективно воздействовать на опухоли. Лечение на основе неоантигенов все еще является экспериментальным, но многие из них проходят клинические испытания.
Неоантиген, с которым работали Окада и его коллеги, представляет собой фрагмент белка под названием гистон 3 вариант 3. Этот белок идентично мутирован примерно в 70% случаев DIPG и приводит к ненормальному контролю активности гена в опухолевых клетках. Более ранние исследования других исследователей показали, что когда мутация присутствует, она присутствует во всех или почти во всех клетках опухоли.
"Это может быть идеальный случай неоантигена опухоли," Окада, сказал. "Большинство неоантигенов при раке уникальны для отдельных пациентов, но это один из очень, очень немногих примеров общего, общего неоантигена, который может иметь потенциал для использования у многих пациентов."
Исследователи использовали некоторые из новейших вычислительных методов, чтобы предсказать, что определенный фрагмент белка, включающий неоантиген, будет особенно сильно связываться с белком под названием HLA A, который отображает антигены для проверки патрулирующими иммунными клетками, называемыми Т-клетками. Сила этой привязанности должна соответствовать вероятности того, что неоантиген будет признан иммунной системой как угроза.
В лабораторных экспериментах исследователи подтвердили это предсказание. Они обнаружили сильное сродство между опухолевым неоантигеном и типом HLA A, обнаруженное примерно у 40 процентов пациентов с DIPG. Напротив, они не обнаружили соответствующего сродства между этим типом HLA A и немутантными антигенами из родственных белков, продуцируемых здоровыми клетками, что позволяет предположить, что лечение, основанное на этом неоантигене, должно быть специфичным только для опухолевых клеток.
Цель вакцины, содержащей неоантиген, которая сейчас проходит испытания в клинических испытаниях Окады и Мюллера, состоит в том, чтобы научить Т-клетки иммунной системы распознавать неоантиген в вакцине, что должно затем вызвать иммунный ответ на опухолевые клетки в головном мозге, которые проявляют то же самое. неоантиген, сказал Окада.
В новой статье также демонстрируется многообещающая, даже более эффективная форма лечения, основанная на непосредственной инженерии Т-клеток пациентов для распознавания целевого неоантигена. Каждая Т-клетка имеет определенный тип рецепторного белка Т-лимфоцитов, который может распознавать единственный антиген в паре с белком HLA. Ученые использовали Т-клетки пациентов с HLA A-типом, которые прочно связывались с новым неоантигеном DIPG, для выявления естественно возникающих Т-клеточных рецепторов, распознающих комбинацию. Они выбрали лучший рецептор Т-клеток, клонировали его в другие Т-клетки и вырастили большое количество этих клеток в лаборатории. Затем они продемонстрировали, что эти выращенные в лаборатории Т-клетки могут эффективно убивать опухоли глиомы человека, выращенные у мышей.
"Мы увидели значительное снижение прогрессирования опухоли по сравнению с контрольными группами," сказал иммунолог по опухолям Зинал Чхеда, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Окады и соавтор исследования. "Рецептор Т-клеток, который мы выбрали для клонирования, имеет сродство к неоантигену, которое находится в диапазоне того, что мы видим для антигенов вирусов – на порядки больше, чем то, что мы обычно наблюдаем с неоантигенами, обнаруженными на раковых клетках."