Новая комбинация лекарств может дать надежду детям с нейробластомой ?? одна из самых смертоносных форм детского рака ?? за счет повышения эффективности нового многообещающего генно-целевого лечения.
Исследователи из Института исследований рака в Лондоне нашли способ преодолеть устойчивость раковых клеток к лекарству под названием кризотиниб, которое недавно показало положительные первые результаты в своем первом испытании на детях, больных раком.
Кризотиниб уже был лицензирован Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для использования при онкологических заболеваниях у взрослых, но ранний опыт показывает, что опухоли в конечном итоге перестают реагировать на лечение после развития дополнительных мутаций в гене ALK, на которые нацелено лекарство.
Статья, подготовленная Институтом исследований рака в сотрудничестве с Институтом рака Дана-Фарбер и детской больницей в Бостоне, публикуется на этой неделе в престижном журнале Cancer Cell. Исследование получило финансирование из различных источников, включая The Neuroblastoma Society, Cancer Research UK, Sparks, благотворительную организацию детских медицинских исследований и Фонд Руни.
В исследовании ученые подробно описали свою новую стратегию комбинирования кризотиниба со вторым классом лекарств. Ингибиторы mTOR ?? чтобы выбить резистентность раковых клеток.
Ученые определили стратегию после того, как впервые раскрыли роль, которую играет ген, вызывающий рак ALK, в развитии нейробластомы, на которую приходится 15 процентов всех случаев смерти от рака в детстве в Великобритании.
Нейробластомы – это рак развивающейся нервной системы, и отчаянно необходимы новые комбинации лекарств, поскольку агрессивные формы заболевания очень трудно лечить с помощью традиционной химиотерапии.
Старший автор доктор Луи Чеслер, руководитель группы разработки лекарств для нейробластомы в Институте исследований рака и почетный консультант Royal Marsden NHS Foundation Trust, сказал: "С первым педиатрическим клиническим исследованием, в котором сообщается о существенной реакции на кризотиниб у пациентов с опухолями, вызванными ALK, мы ищем способы повысить эффективность ингибиторов ALK в целом. Мы определили очень многообещающий способ преодоления резистентности к кризотинибу при нейробластоме путем добавления второго препарата, называемого ингибитором mTOR. Многие ингибиторы mTOR уже проходят клинические испытания на взрослых."
"Мы надеемся, что наша работа принесет пользу детям с нейробластомой за счет повышения эффективности кризотиниба. Наше исследование также может иметь отношение к взрослым пациентам с ALK-управляемым раком легких и лимфомой, у которых развивается устойчивость к кризотинибу, поскольку потеря ответа на лечение у этих пациентов коррелирует с развитием точечных мутаций в тирозинкиназном домене ALK. У детей с нейробластомой эти точечные мутации на самом деле являются наиболее частыми первичными соматическими изменениями, которые мы видим в ALK, поэтому мы надеемся, что наша работа с педиатрическим раком в этом случае поможет раскрыть механизмы устойчивости и при раке взрослых."
Пациенты с нейробластомой с мутациями ALK часто имеют изменения в гене MYCN, который тесно связан с развитием агрессивной нейробластомы, но на него трудно воздействовать непосредственно с помощью лекарств.
Поэтому команда намеревалась изучить, как общая мутация ALK, ALKF1174L, и изменения в MYCN взаимодействуют, чтобы стимулировать возникновение нейробластом, а также попытаться найти способ преодолеть устойчивость к кризотинибу.
Они обнаружили, что мутация ALKF1174L и изменения в MYCN вызывают более агрессивную, устойчивую к кризотинибу нейробластому за счет включения пути PI3K / AKT / mTOR. Этот путь был вовлечен в развитие нейробластомы и многих типов рака у взрослых и был в центре внимания разработки лекарств для лечения рака у взрослых.
Команда обнаружила, что сочетание ингибитора mTOR с кризотинибом предотвращает рост нейробластомы путем одновременного ингибирования MYCN и ALK, преодолевая устойчивость этих опухолей к лечению одним кризотинибом. Помимо стратегии преодоления резистентности к кризотинибу в целом, эта работа подчеркивает подход к лечению, который может быть эффективным для пациентов с агрессивной нейробластомой, у которых на момент постановки диагноза присутствуют оба генетических изменения.