Изучая биологию опухолей на молекулярном уровне, исследователи получают более глубокое понимание устойчивости к лекарствам и того, как ее избежать, разрабатывая методы лечения рака у детей, адаптированные к конкретным мутациям в ДНК ребенка. В плодотворном сотрудничестве детские онкологи и биохимики нацелены на нейробластому, часто смертельный детский рак периферической нервной системы.
"Это научное исследование позволяет нам продвигаться вперед в улучшении медикаментозного лечения детей с определенной формой нейробластомы," сказал соруководитель исследования Яэль П. Мосе, М.D., детский онколог в Детской больнице Филадельфии. Мосе объединился в этом исследовании с соруководителем исследования Марком А. Леммон, Ph.D., профессор и заведующий кафедрой биохимии и биофизики в Медицинской школе Перельмана Пенсильванского университета.
"Это было потрясающее сотрудничество," сказал Леммон. "Мы долгое время работали, чтобы понять, как рецепторы факторов роста работают как сигнальные машины.«В группе Mossé мы сосредоточились на том, как контроль над этими рецепторами ставится под угрозу при раке, и можем использовать результаты лабораторных исследований, чтобы напрямую указать, куда идти дальше в клинике."
Исследование появится сегодня в ноябре. 9 выпуск журнала Science Translational Medicine.
При нейробластоме, наиболее распространенном солидном раке раннего детства, примерно у 10 процентов пациентов наблюдаются мутации в ALK, гене, несущем код сигнального рецептора киназы анапластической лимфомы. Мосе, возглавлявший группу, которая обнаружила роль этого гена в 2008 году, смог ускорить педиатрическое клиническое исследование на основе этого открытия в течение года, потому что существующий ингибитор ALK под названием кризотиниб уже проходил клинические испытания на взрослых для подмножества немалых пациенты с клеточным раком легких.
Таким образом, кризотиниб был доступен для использования в педиатрических клинических испытаниях против нейробластомы, но первые результаты при раке взрослых показали, что опухоли иногда развивают устойчивость к препарату. Текущее исследование объединило основы биохимии и структурной биологии с исследованиями на линиях клеток, полученных из опухолей, и на моделях животных, чтобы изучить, как различные мутации ALK в нейробластоме влияют на то, как активность ALK и рост опухоли реагируют на кризотиниб.
Исследователи сосредоточились на двух наиболее распространенных мутациях ALK, обнаруживаемых у пациентов с нейробластомой. Они обнаружили, что кризотиниб эффективно останавливал пролиферацию клеток нейробластомы, несущих наиболее частую мутацию, но что вторая по частоте мутация ALK была более устойчивой к препарату.
Причина разных результатов, говорят авторы, заключается в том, что мутация, устойчивая к лекарствам, заставляет ALK более плотно связываться с ключевым клеточным соединением, называемым АТФ, которое управляет его сигнализацией. Поскольку кризотиниб должен замещать это соединение, чтобы ингибировать ALK, повышенное связывание АТФ, вызванное устойчивой мутацией, снижает эффективность кризотиниба.
Авторы говорят, что эти результаты оправдывают увеличение дозировки кризотиниба у пациентов с мутацией, более устойчивой к лекарственным средствам, хотя сначала необходимо провести исследования на людях, чтобы определить, будет ли более высокая доза безопасной и эффективной для детей. К счастью, сказал Мосе, в отличие от обычной химиотерапии, которая атакует как раковые, так и нормальные клетки, этот тип лекарств поражает гораздо более конкретные цели и, как правило, имеет более низкий риск общей токсичности.
"Это исследование показывает, насколько важно интегрировать фундаментальные науки в дизайн клинических испытаний и насколько это может быть полезно," Мосе добавил. "Если мы сможем лучше индивидуализировать лечение в соответствии с генетическим профилем ребенка, понимая влияние мутаций на структуру и функцию белка, мы сможем достичь лучших результатов для пациентов," добавлен лимон.