Сконструированная органическая биспецифическая адапторная молекула, которая функционирует как мост между Т-клеткой химерного антигенного рецептора (CAR) и раковой клеткой, потенциально может преодолеть некоторые ограничения, налагаемые технологиями иммунотерапии CAR Т-клетками, согласно данным, представленным здесь на AACR Annual. Встреча 2016, 16-20 апреля.
"Наша технология обеспечивает универсальную платформу, которая включает клеточное иммунотерапевтическое «живое лекарство» и органически синтезированный инертный низкомолекулярный адаптер," сказал старший автор исследования Филип С. Лоу, доктор философии, профессор химии и директор Центра открытия лекарств в Университете Пердью в Вест-Лафайет, Индиана. "Эта технология может расширить возможности иммунотерапии CAR Т-лимфоцитами за пределы ее нынешней досягаемости."
Юн Гу Ли, аспирант лаборатории Лоу и ведущий автор этого исследования, объяснил, что Т-клетки "представляют собой главное оружие иммунной системы для уничтожения раковых клеток." Добавил он, "Ряд лабораторий недавно разработали генно-инженерные Т-клетки, которые могут более эффективно распознавать и уничтожать раковые клетки. Однако современные технологии CAR Т-клеток имеют много ограничений."
Во-первых, по его словам, существующая технология позволяет разрабатывать только CAR T-клетки для нацеливания на один конкретный белок, присутствующий в опухолевых клетках, а это означает, что новые CAR T-клетки должны быть генетически сконструированы для каждой отдельной раковой клетки, которая экспрессирует другой целевой белок. Во-вторых, сконструированные Т-клетки очень цитотоксичны, и с помощью современных технологий невозможно остановить их функционирование после уничтожения опухолевых клеток. В-третьих, целевые белки, присутствующие на раковых клетках, также часто присутствуют на нормальных клетках, а это означает, что CAR T-клетки могут вызывать токсичность вне мишени, что приводит к серьезным побочным эффектам.
Чтобы преодолеть эти ограничения, Ли и его коллеги разработали адаптер, используя небольшие органические молекулы, и прикрепили желтый краситель, флуоресцеинизотиоцианат (FITC) на одном конце и лиганд на другом конце, который может связываться с конкретным белком, присутствующим на опухоли. Лиганд может быть сконструирован для нацеливания на многие различные опухолевые белки, такие как рецептор фолиевой кислоты, который присутствует примерно в трети случаев рака человека; и простатоспецифический мембранный антиген, который присутствует в опухолях рака простаты.
Затем они сконструировали CAR Т-клетки второго поколения на основе существующей технологии и включили фрагмент антитела против FITC во внутриклеточный домен дзета-цепи CD137 и CD3, чтобы он мог связываться с концом FITC адапторной молекулы.
Когда пациент получает CAR Т-клетки и молекулы адаптера, молекула адаптера связывается с CAR T-клеткой на FITC-конце и с опухолевой клеткой на лиганд-связывающем конце.
Поскольку опухолевая клетка распознается адаптером, а не самой CAR T-клеткой, одна и та же CAR T-клетка может быть нацелена на несколько различных опухолевых клеток, экспрессирующих неперекрывающиеся (ортогональные) опухолеспецифические антигены, просто путем введения коктейля из правильные антиген-согласованные адаптерные молекулы. Адаптеры выживают в кровообращении не более 20 минут, что означает, что можно контролировать скорость и степень уничтожения опухолевых клеток и высвобождения цитокинов, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (например,.грамм., синдром лизиса опухоли и / или цитокиновый шторм), объяснил Ли.
"Наша новая конструкция CAR Т-клеток позволяет более чувствительно контролировать скорость лизиса опухоли и высвобождения цитокинов, позволяя врачу навсегда прекратить процесс уничтожения клеток, как только рак был устранен из организма, и избежать длительного отклонения от цели токсичность для здоровых клеток," он сказал.
Кроме того, регулируя аффинность связывания опухоль-связывающего конца адапторной молекулы, можно заставить CAR T-клетку связываться только с клетками, которые экспрессируют высокие уровни белка, как в случае опухолевых клеток, а не с клетки, которые экспрессируют низкий уровень белка, как и нормальные клетки, объяснил он.
В настоящее время технология протестирована только на животных, но не на людях.
"Мы протестировали нашу технологию на животных моделях и узнали, что наши CAR Т-клетки способны уничтожать опухолевые клетки только при введении правильных антиген-согласованных адапторных молекул," Ли сказал. "Более того, мы продемонстрировали, что мы можем устранить два разных типа опухолевых клеток у одного и того же животного, введя смесь желаемых молекул адаптера."
Лоу и команда находятся в процессе патентования своей технологии.