Большие успехи были достигнуты в лечении нейробластомы, самого распространенного рака у младенцев и детей ясельного возраста. Однако запущенные случаи часто заканчиваются летальным исходом, и дети, которые выживают, часто сталкиваются с физическими и интеллектуальными проблемами на протяжении всей жизни, связанными с их лечением. Исследование, проведенное учеными из Дана-Фарбер / Бостонского детского центра рака и заболеваний крови, показало, что микроРНК let-7 играет центральную роль в сдерживании нейробластомы и может сосредоточить усилия на поиске целевой нетоксичной альтернативы химиотерапии.
Опубликованное Nature (Advance Online) 6 июля, исследование объединяет несколько теорий о нейробластоме, а также имеет значение для других солидных опухолей, в которых теряется let-7, таких как опухоль Вильмса, рак легких, груди, яичников и шейки матки. автор Джон Пауэрс, доктор философии, из отделения детской гематологии / онкологии Бостонской детской больницы.
Семейство микроРНК let-7 (фрагменты генетического кода, регулирующие гены), как известно, участвует как в дифференцировке стволовых клеток, так и в подавлении опухоли. Недавние исследования выявили причастность LIN28B, белка, который ингибирует созревание let-7, в нейробластоме. Но новое исследование, основанное на работе с клетками нейробластомы и анализе данных пациентов, показало, что LIN28B является лишь одним из нескольких механизмов рака, которые включают подавление let-7.
"Мы показываем, что ингибирование let-7 играет центральную роль в развитии этого заболевания," Пауэрс говорит. "Настолько критично, что нейробластома использует как минимум три различных способа ее устранения."
Пауэрс и его коллеги впервые продемонстрировали, что генетическая амплификация онкогена MYCN, производящая многие тысячи копий его мРНК, позволяет нейробластомам изолировать let-7, выводя его из обращения.
"У детей с событием амплификации MYCN, которое происходит примерно в 25% случаев, прогноз наихудший," говорит Пауэрс, старший научный сотрудник лаборатории Джорджа К. Дейли, доктор медицинских наук, директор программы трансплантации стволовых клеток в Dana-Farber / Boston Children’s. "Большой вопрос в исследованиях нейробластомы был: зачем вам так много мРНК MYCN??«Мы обнаружили, что MYCN экспрессируется на таком высоком уровне, что способен разрушать функциональный let-7."
Во-вторых, исследователи показали, что делеции хромосом, связанные с нейробластомой (в областях 11q и 3p), являются домом для нескольких членов семьи let-7, и что генетическая потеря let-7 также сопровождается плохими результатами.
"Генетическая потеря let-7 не получила широкого признания при нейробластоме," говорит Пауэрс. "Люди знали о хромосомных потерях и искали опухолевый супрессор, но в основном они смотрели на гены, кодирующие белок, а не на микроРНК."
Интересно, что данные 202 пациентов с нейробластомой показали, что хромосомная потеря let-7 редко возникала у пациентов с амплификацией MYCN. Два события, способствующих развитию рака, оба подавляли let-7, были почти взаимоисключающими, то есть в большинстве нейробластом участвовало либо одно, либо другое.
"С точки зрения рака, вам придется иметь дело с let-7," говорит Пауэрс. "Если MYCN не усиливается, опухоль просто теряет его генетически. В любом случае let-7 смягчается."
Аналогичным образом, если let-7 удаляется из-за потери хромосом, амплификация MYCN становится ненужной для распространения рака. "Как только опухоль генетически разрушила let-7, ей не нужно усиливать MYCN, потому что ей не нужно губить let-7," говорит Пауэрс.
Пауэрс считает, что стратегии, направленные на восстановление let-7, могут обеспечить свежий, малотоксичный подход к нейробластоме и другим видам рака, при которых let-7 теряется. Let-7 потенциально может быть лекарством, если проблемы доставки (общие для всех терапевтических РНК) могут быть преодолены.
Выводы команды, если они будут воспроизведены на большем количестве образцов пациентов, также могут помочь в установлении генетического типирования нейробластом, прогнозировании тяжести заболевания на основе уровней LIN28B, генетической потере let-7 и амплификации MYCN и, возможно, в руководстве подходом к точной медицине.
Пауэрс также надеется применить полученные данные для создания более совершенных моделей нейробластомы на мышах. По его словам, текущие модели не учитывают Let-7.