Исследователи из Медицинской школы Питтсбургского университета сообщили о первой известной идентификации двух генов, ответственных за синдром гипоплазии левых отделов сердца (HLHS), тяжелый врожденный порок сердца. Результаты опубликованы сегодня в журнале Nature Genetics.
Врожденные пороки сердца или структурные аномалии сердца, которые присутствуют при рождении, затрагивают до 1 процента всех живорождений. HLHS – это редкое врожденное заболевание сердца, при котором левая часть сердца слабо развита, что приводит к неспособности эффективно перекачивать кровь к остальным частям тела. Заболевание встречается примерно у 2–3 из каждых 10 000 живорождений в Соединенных Штатах и приводит к летальному исходу, если его не лечить.
Современное лечение HLHS включает в себя несколько сложных операций в первые несколько лет жизни ребенка, и, хотя оно эффективно для многих пациентов, у многих других оно не улучшает работу сердца. У этих людей возникает сердечная недостаточность и требуется трансплантация сердца. Пятилетняя выживаемость пациентов с HLHS составляет примерно от 50 до 70 процентов.
Хотя известно, что генетические факторы риска играют роль в HLHS, конкретные гены идентифицировать сложно.
"Изучение болезней со сложной генетикой чрезвычайно сложно. Наше исследование стало возможным благодаря использованию результатов крупномасштабного анализа на мышах для выявления мутаций, вызывающих врожденные пороки сердца. Это привело к восстановлению первых моделей мышей HLHS. Анализ этих мышей с помощью HLHS позволил нам впервые идентифицировать два гена, которые взаимодействуют в комбинации, вызывая HLHS," сказала Сесилия Ло, доктор философии.D., профессор Медицинской школы Питта, который также имеет степень F. Сарджент Чивер Кафедра биологии развития. "Понимание генетики и биологии HLHS может облегчить разработку новых методов лечения для улучшения прогноза для этих пациентов."
Ло и ее команда использовали ультразвуковую визуализацию плода для скрининга мышей с экспериментально индуцированными мутациями в поисках структурных дефектов сердца. На этом экране они обнаружили восемь различных линий мышей со структурными и функциональными дефектами сердца, указывающими на HLHS.
Сравнивая геном мышей с пороками сердца HLHS с геномом нормальных мышей, Ло и ее команда идентифицировали несколько сотен мутаций в мутантных штаммах HLHS. Дальнейший анализ этих мутантных мышей показал, что генетическое происхождение HLHS, вероятно, связано с множеством взаимодействующих генов. Актуальность этих мутаций подтверждается тем фактом, что многие из них также были обнаружены в тех же хромосомных областях, которые ранее были показаны в генетических исследованиях человека как связанные с HLHS.
В одной линии мышей они обнаружили, что мутации в двух генах, названных Sap130 и Pcdha9, необходимы для HLHS. "Интересно, что HLHS был обнаружен только у животных с мутациями в обоих генах. Однако животные, у которых были мутации с Pcdha9, но не с Sap130, могут демонстрировать дефекты в аорте, но с левыми желудочками нормального размера, предполагая, что взаимодействие между двумя генами необходимо для того, чтобы вызвать все особенности HLHS," сказал Сяоцинь Лю, M.D., Ph.D., первый автор нового исследования и преподаватель в лаборатории Ло.
Используя редактирование гена CRISPR-Cas9 у мышей, исследователи подтвердили, что мутации в этих двух генах могут вызывать HLHS. Кроме того, они секвенировали 68 образцов пациентов с HLHS и обнаружили одного человека с редкими мутациями в генах SAP130 и PCDHA.
Молекулярный анализ показал, что клетки сердца у пораженных животных были плохо развиты и имели митохондриальные дефекты, что указывает на то, что взаимодействия генов Sap130-Pcdha9 играют решающую роль не только в развитии сердца, но и в регулировании метаболической функции сердечной мышцы.
Эти результаты предполагают, что HLHS может быть связан с фундаментальным клеточным дефектом в сердечной мышце, который может нарушить кровоток у пациентов. Это имеет важное терапевтическое значение, поскольку хирургическое вмешательство не сможет устранить дефект клеточной мышцы у пациентов с HLHS, отмечает Ло.
Исследователи изучают другие мутации, выявленные с помощью генетического скрининга, и планируют провести дополнительный генетический анализ пациентов с HLHS, чтобы лучше понять молекулярные и генетические факторы, вызывающие заболевание.