Саркома Юинга – это агрессивный детский рак, чаще всего вызываемый неправильным слиянием гена EWS с геном FLI1. Хотя причина давно известна, терапевтическое нацеливание этого слияния на сегодняшний день оказалось очень трудным. В исследовании онкологического центра Университета Колорадо, недавно опубликованном в журнале Oncogen, было проведено исследование этого слияния, чтобы обнаружить другие звенья в цепи событий, которые приводят к раку – это слияние приводит в движение микроРНК-22, которая регулирует другой ген, KDM3A, и эта сигнальная цепь помогает гарантировать, что результатом слияния EWS / FLI1 является рак. Исследователи предполагают, что эти новые мишени могут предоставить более легко поддающиеся лечению альтернативы самому слиянию EWS / FLI1.
"Мы начали со всех микроРНК ниже по течению от слияния EWS / FLI1 и сузились до микроРНК-22. Но затем мы посмотрели еще дальше и обнаружили, что микроРНК-22 работает через другой ген, KDM3A, вызывая этот рак. Когда мы отказались от этого гена (KDM3A) в лабораторных исследованиях, мы наблюдали сильное подавление онкогенных свойств клеток саркомы Юинга," говорит Пол Джедлика, доктор медицинских наук, исследователь онкологического центра CU и доцент кафедры патологии Медицинской школы Университета Колорадо.
Это исследование подчеркивает сложный каскад событий, вызывающих рак. Даже в, казалось бы, "просто" рака, такого как саркома Юинга, с известными онкогенными факторами, вызывающее рак действие, как правило, зависит от каскада событий, инициируемых онкогенами. Другими словами, онкогены могут стоять во главе длинных сложных цепочек клеточных событий, все из которых необходимы, чтобы вызвать рак.
Точно так же гены – не единственный уровень, на котором эта цепочка событий может быть прервана – между геном и его экспрессией в качестве (потенциально опасного) белка лежит вся механика транскрипции, включая участие химических веществ, которые транспортируют информацию гена. механизм, который производит белки (РНК), и химические вещества, которые решают, как часто ген должен превращаться в белок (e.грамм. микроРНК). Понимание механики этого сложного каскада, в свою очередь, может дать новые терапевтические цели.
В этом исследовании Jedlicka и его коллеги использовали другую форму РНК, называемую shRNA, для подавления экспрессии опухолевого гена KDM3A. Но Едлика отмечает, что в целом, хотя кшРНК является чрезвычайно полезным инструментом в лаборатории, ее использование в качестве терапевтического агента пока ограничено.
"Мы можем разработать shRNA, чтобы заставить замолчать практически любой выбранный ген, но затем в клеточных исследованиях мы используем вирус для переноса этой shRNA внутри клеток. У людей есть ряд проблем, связанных с этим подходом," Jedlicka говорит.
Однако, поскольку KDM3A обладает ферментативной активностью – он изменяет генетический материал клетки, чтобы влиять на экспрессию других генов – он потенциально может быть нацелен на низкомолекулярные ингибиторы, сходные по структуре со многими лекарствами, которые используются в настоящее время. Теоретически такие ингибиторы можно принимать в форме таблеток, и они смогут проникать в раковые клетки, где они могут ингибировать рост опухоли. Важно отметить, что генетические исследования на модельных организмах показывают, что KDM3A не нужен большинству нормальных клеток, поэтому вполне возможно, что его нацеливание хорошо переносится в качестве терапии.
Между тем, Джедлика и его коллеги демонстрируют убедительные аргументы в пользу того, что KDM3A является новой мишенью при саркоме Юинга: они демонстрируют, что ген сверхэкспрессируется в образцах рака у людей, что истощение гена подавляет рост опухолей в клетках, полученных от пациентов. линий, и что истощение гена в исследованиях на мышах приводит к неспособности мышей выращивать опухоли.
"Фактически, ранние данные по другим видам рака предполагают, что KDM3A может быть более распространенным промотором опухоли. То, что мы узнали из саркомы Юинга, может применяться при многих раковых заболеваниях. Это очень волнительно," Jedlicka говорит.