Рак – вторая по значимости причина смерти в США. Но в последние годы революционная терапия принесла новую надежду в борьбе с болезнью, которая ежегодно уносит жизни почти 600000 американцев. Т-клеточная терапия химерного антигенного рецептора (CAR) – это индивидуализированный курс лечения, при котором борющиеся с раком Т-клетки берутся непосредственно из крови пациента и подвергаются генетическим модификациям для повышения их способности нацеливаться на раковые клетки и уничтожать их.
Лечение лучше всего работает при раковых заболеваниях, передающихся через кровь, таких как лейкемия. До сих пор он был не так эффективен при применении к солидным опухолям, таким как рак груди и меланома, которые составляют более 80% случаев рака.
Группа студентов-исследователей из Школы инженерии Морка Университета Калифорнии в Витерби, отдела химического машиностроения и материаловедения, обнаружила, как использовать CAR Т-клеточную терапию, чтобы также стимулировать выработку фермента, который может повысить способность Т-клеток атаковать и уничтожить солидный рак.
Работа под руководством к.D. студенты Захари Данн и Юн Цюй были опубликованы в журнале Human Gene Therapy.
"Разработка CAR T-клеток для солидных опухолей – это область активных исследований, в которой еще не было прорыва," Данн сказал. "Есть признаки надежды на то, что CAR Т-клетки смогут бороться с солидными опухолями, и мы хотели решить эту проблему по-новому."
При терапии CAR Т-клетками кровь берется у пациента и обрабатывается таким образом, чтобы Т-клетки – клетки, которые играют ключевую роль в иммунном ответе человека в борьбе с патогенами – получают специальный ген, называемый CAR, или рецептор химерного антигена, который предназначен для связывания с белком раковой клетки. Исследовательская группа USC Viterbi использует модифицированную версию человеческого вируса для вставки убивающего рак гена CAR в Т-клетку.
Данн сказал, что главное преимущество CAR T-клеточной терапии состоит в том, что она часто менее изнурительна для пациента, чем другие методы лечения рака, потому что сконструированные рецепторы терапевтических клеток специально нацелены на внеклеточные маркеры на раковых клетках, а не на здоровые клетки.
"CAR действительно позволяет Т-клетке оттачивать раковые клетки, а затем также иметь необходимую активацию и стимуляцию, чтобы вызвать ее способность убивать рак. Было показано, что CAR T-клетки могут дольше сохраняться в организме, поэтому они могут сдерживать рак." Данн сказал. "Химиотерапия и облучение нацелены на любую быстро делящуюся клетку, что может повредить раковые клетки, а также ряд других типов клеток в организме."
Несмотря на эти преимущества, лечение показывает гораздо более низкую эффективность при солидных опухолях, потому что солидный рак создает микросреду, в которой накапливаются иммунодепрессивные вещества, такие как аденозин. Аденозин препятствует тому, чтобы терапия CAR Т-клетками могла вызвать эффективный иммунный ответ против раковых клеток.
Многообещающий новый подход
Именно здесь команда Университета Калифорнии в Витерби применила свое секретное оружие для борьбы с этой иммуносупрессивной средой в опухолях: фермент аденозиндезаминаза или ADA. Данн и его коллеги обнаружили, что, создавая свои CAR Т-клетки, которые также высвобождают повышенное количество фермента ADA, иммуносупрессивное микроокружение опухоли разрушается, позволяя клеткам, убивающим рак, лучше проникать в опухоль.
"Аденозиндезаминаза расщепляет аденозин до инозина, тем самым инактивируя его способность блокировать терапию CAR-T-клетками. Мы предсказали, что за счет уменьшения количества аденозина или усиления устойчивости Т-клеток к аденозину это повысит эффективность Т-клеток CAR в отношении солидных опухолей," Данн сказал.
В лаборатории команда увидела многообещающие результаты, когда они сконструировали свои CAR T-клетки, которые также секретируют фермент ADA, обнаружив, что это эффективно снижает истощение T-клеток, помогая клеткам сохранять свои способности убивать рак.
Данн сказал, что команда затем перешла к экспериментам in vivo, где они изучали рост человеческих раковых клеток у мышей с ослабленным иммунитетом.
"Мы вводили наши CAR Т-клетки в качестве терапевтического агента, и на основе роста опухоли мы смогли увидеть, что сверхэкспрессия ADA усиливает способность CAR T-клеток контролировать опухоль," Данн сказал.
Это означало, что клетки, убивающие рак, могли проникать в солидные опухоли намного лучше, чем раньше, а также удерживали опухоли под контролем с течением времени.
"Мы действительно видели, что была повышенная инфильтрация Т-клеток CAR, сверхэкспрессирующих ADA. Мы также видели, что в разных органах мышей сверхэкспрессия ADA увеличивала устойчивость Т-клеток в их телах," Данн сказал.
В настоящее время команда продолжает свои доклинические исследования, чтобы лучше нацелить Т-клетки CAR для борьбы с различными типами рака.
Данн сказал, что одним из отличительных признаков рака является его геномная нестабильность, так что, блокируя иммуносупрессивный путь рака одним лечением, рак может адаптироваться и подавить этот иммунитет другим путем. Чтобы бороться с этим, команда изучает подход CAR T-клеток, который может блокировать несколько путей одновременно, уменьшая способность рака находить другие способы подавления иммунитета.
"Было бы определенно интересно продвинуться в этой области, чтобы воздействовать на солидные опухоли с помощью CAR Т-клеток," Данн сказал.