В открытии, которое проливает новый свет на агрессивность некоторых видов рака молочной железы, исследователи Института Уайтхеда идентифицировали фактор транскрипции, известный как ZEB1, который способен превращать неагрессивные раковые клетки базального типа в высокозлокачественные опухолевидные стволовые клетки. клетки (CSC). Интересно, что клетки рака молочной железы просвета, которые связаны с гораздо лучшим клиническим прогнозом, несут этот ген в состоянии, в котором он, кажется, навсегда отключен.
Исследователи, результаты которых опубликованы на этой неделе в журнале Cell, сообщают, что ген ZEB1 находится в уравновешенном состоянии в базальных не-CSC, так что он может легко реагировать на сигналы окружающей среды, которые, следовательно, толкают эти не-CSCs в опасное состояние. Состояние CSC. Карцинома молочной железы базального типа – очень агрессивная форма рака молочной железы. Согласно эпидемиологическому исследованию 2011 года, 5-летняя выживаемость для пациентов с базальным раком молочной железы составляет 76% по сравнению с примерно 90% -ной 5-летней выживаемостью среди пациентов с другими формами рака молочной железы.
"Возможно, мы нашли первоисточник, может быть, первоисточник того, что в конечном итоге определяет судьбу клеток рака груди – их будущее доброкачественное или агрессивное клиническое поведение," говорит член-основатель Уайтхеда Роберт Вайнберг, который также является профессором биологии в Массачусетском технологическом институте и директором Центра молекулярной онкологии Массачусетского технологического института / Людвига.
Факторы транскрипции – это гены, которые контролируют экспрессию других генов и, следовательно, оказывают значительное влияние на активность клеток. В случае ZEB1 он играет важную роль в так называемом эпителиально-мезенхимальном переходе (EMT), во время которого эпителиальные клетки приобретают черты мезенхимальных клеток. В отличие от плотно упакованных эпителиальных клеток, которые слипаются друг с другом, мезенхимальные клетки рыхлые и могут свободно перемещаться по ткани. Предыдущая работа в лаборатории Вайнберга показала, что взрослые раковые клетки, проходящие через EMT, способны самообновляться и засеивать новые опухоли с высокой эффективностью, что является отличительным признаком РСК.
Другая более ранняя работа под руководством Кристин Чаффер, постдокторского исследователя из лаборатории Вайнберга, продемонстрировала, что раковые клетки могут спонтанно превращаться в РСК. Теперь Чаффер и Неманья Марьянович определили ZEB1, ключевого игрока в ЕМТ, как ген, важный для этого преобразования в клетках рака груди.
Рак молочной железы делится как минимум на пять различных подгрупп в зависимости от их молекулярного профиля. В более широком смысле эти группы можно подразделить на менее агрессивную «просветную» подгруппу или более агрессивную «базальную» подгруппу. Агрессивный рак молочной железы базального типа часто дает метастазы, вызывая новые опухоли в отдаленных частях тела. Пациенты с базальным раком молочной железы обычно имеют худший прогноз, чем пациенты с менее агрессивным раком молочной железы просветного типа.
Чаффер и Марьянович, бывший научный сотрудник лаборатории Вайнберга, изучили не-CSC от рака просветного и базального типов и определили, что клетки базального рака способны относительно легко переключаться в состояние CSC, в отличие от клеток рака просвета молочной железы, которые имеют тенденцию оставаться в не-CSC состоянии.
Ученые определили, что разница в эффектах ZEB1 связана с тем, как ген отмечен в двух типах рака. В просветных клетках рака молочной железы ген ZEB1 занят модификациями, которые его отключают. Но в базальных клетках рака молочной железы состояние ZEB1 более хрупкое, с репрессирующими и активирующими маркерами, сосуществующими в гене. Когда эти клетки подвергаются воздействию определенных сигналов, в том числе сигналов от TGFβ, репрессивные метки удаляются и ZEB1 экспрессируется, тем самым преобразовывая базальные не-CSCs в CSC.
Итак, что означает это новое понимание для лечения базального рака груди??
"Что ж, мы знаем, что эти базальные клетки рака молочной железы очень пластичны, и нам нужно включить такое мышление в режимы лечения," говорит Чаффер. "Помимо нацеливания на раковые стволовые клетки, нам также необходимо подумать о том, как мы можем предотвратить постоянное пополнение пула раковых стволовых клеток нераковыми стволовыми клетками. Например, адъювантная терапия, подавляющая этот тип клеточной пластичности, может быть очень эффективным способом сдерживания метастазирования."
Маржнаович соглашается, но предупреждает, что модель может быть применима не для всех видов рака.
"Это пример того, как раковые клетки могут быть адаптированы,," говорит Марьянович, который в настоящее время работает научным сотрудником в Институте Броуда. "Нам еще предстоит определить, играет ли ZEB1 аналогичную роль во всех типах рака, но идея о том, что раковые клетки находятся в уравновешенном состоянии, которое позволяет им адаптироваться к изменяющейся окружающей среде, может быть механизмом, используемым многими раками для повышения их агрессивности."