Ученые из Института сердечно-сосудистых заболеваний Гладстона (GICD) и UCSF определили ключевой регуляторный фактор, который контролирует развитие сосудистой системы человека, разветвленной сети артерий, вен и капилляров, которые позволяют крови достигать всех тканей и органов. Исследование, опубликованное в последнем выпуске журнала Developmental Cell, может предложить ключи к разгадке потенциальных терапевтических целей для широкого спектра заболеваний, таких как болезнь сердца или рак, на которые влияет или влияет на сосудистую систему.
Исследователи из лаборатории директора GICD Дипака Шриваставы, доктора медицины, обнаружили, что микроРНК (miR-126), крошечная молекула РНК, непосредственно участвует в реакции кровеносных сосудов на ангиогенные сигналы. Ангиогенез, процесс развития сосудов, – это строго регулируемый и хорошо изученный процесс.Каскад генов управляет серией событий, ведущих к образованию кровеносных сосудов у эмбриона.
"Некоторые из этих регуляторных сетей генов повторно активируются у взрослых, чтобы направлять рост новых кровеносных сосудов" сказал Джейсон Фиш, доктор философии, ведущий автор исследования. "Это может быть полезно, как в случае сердечного приступа."
Формирование кровеносных сосудов также может способствовать развитию заболеваний в таких условиях, как рак, когда сосуды питают растущую опухоль.
"Обнаружение того, что один фактор регулирует большую часть ангиогенного процесса, создает значительную цель для терапевтического развития любого заболевания, затрагивающего сосудистую систему," сказал доктор. Шривастава. "Следующий шаг – найти способы изменить эту микроРНК в условиях болезни и проверить ее способность изменять процесс болезни."
Исследователи изучили клетки, называемые эндотелиальными клетками, которые выстилают просвет или внутри кровеносных сосудов. Как только эндотелиальные клетки сосудов принимают свою судьбу во время развития, они объединяются, чтобы сформировать пуповинные структуры, которые реконструируются, чтобы стать просветленными кровеносными сосудами. У взрослых ангиогенные сигналы, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), активируют эндотелиальные клетки и заставляют их образовывать новые кровеносные сосуды. Ранее не было известно, что отдельные микроРНК, которые титруют уровень специфических белков, генерируемых клеткой, влияют на передачу сигналов VEGF или регулируют ангиогенез.
Команда использовала три модельных системы. Во-первых, они искали микроРНК, которые были обогащены эндотелиальными клетками из эмбриональных стволовых (ES) клеток мыши. Они обнаружили, что miR-126 наиболее распространен и наиболее специфичен для эндотелиальных клеток. Затем они исследовали функцию miR-126 в культивируемых эндотелиальных клетках человека и обнаружили, что эта микроРНК участвует в структуре, миграции, пролиферации и выживании эндотелиальных клеток. В-третьих, они обратились к системе рыбок данио для исследования функции miR-126 in vivo по трем причинам. (1) Это управляемая система для нарушения уровней микроРНК и изучения последствий для живого организма. (2) Развивающейся рыбе не требуется функционирующая сердечно-сосудистая система, чтобы выжить на начальных этапах развития. (3) Эмбрионы прозрачны, и их можно легко и непосредственно визуализировать по мере их развития. Потеря функции miR-126 не повлияла на начальное формирование паттерна сосудистой сети, но впоследствии кровеносные сосуды разрушились, и произошло значительное внутреннее кровотечение, что свидетельствует о необходимости miR-126 для нормального формирования и поддержания сосудов.
Исследователи также обнаружили, что miR-126 регулирует эндотелиальные ответы на ангиогенные сигналы, регулируя несколько компонентов пути VEGF, что важно во время развития кровеносных сосудов и требуется для их поддержания. miR-126 подавляла действие родственного Sprouty белка, SPRED1, и регуляторной субъединицы 2 киназы фосфоинозитол-3, обоих негативных регуляторов сигналов VEGF.
Они воспроизвели эффекты потери miR-126 за счет увеличения экспрессии Spred1 или ингибирования передачи сигналов VEGF. Таким образом, miR-126 обычно способствует формированию сосудов и стабильности за счет "подавление репрессоров" передачи сигналов VEGF. Поскольку подавление передачи сигналов VEGF является основной целью современных методов лечения рака, регулирование miR-126 представляет собой дополнительный подход к регулированию образования кровеносных сосудов при таких заболеваниях.
Источник: Институты Гладстона