Исследователи Медицинской школы UNC определили ряд интригующих характеристик в ранее неизвестной субпопуляции раковых клеток меланомы в кровеносных сосудах опухолей. Эти клетки, которые имитируют незлокачественные эндотелиальные клетки, которые обычно населяют кровеносные сосуды в опухолях, могут предоставить исследователям еще одну мишень для лечения рака.
Исследование, опубликованное сегодня в журнале Nature Communications, предоставляет доказательства того, как именно эти меланомные клетки помогают опухолям сопротивляться лекарствам, предназначенным для блокирования образования кровеносных сосудов.
"Долгое время существовала надежда, что антиангиогенная терапия лишит опухоли питательных веществ, необходимых для их процветания, но эти лекарства не работали так хорошо, как мы все надеялись," сказал Эндрю С. Дадли, доктор философии, доцент кафедры клеточной биологии и физиологии, член Универсального онкологического центра имени Линбергера и старший автор статьи. "Вероятно, есть несколько причин, по которым эти препараты не были эффективными; наши исследования показывают, что эти ранее не охарактеризованные клетки могут быть одной из причин."
Большинство препаратов, разработанных для разрушения кровеносных сосудов опухоли, нацелены на белок, называемый фактором роста эндотелия сосудов, или VEGF, который является частью основного сигнального пути в доброкачественных эндотелиальных клетках, которые обычно выстилают кровеносные сосуды в опухолях. Но другие исследования показали, что опухоли способны противостоять антиангиогенной терапии, особенно той, которая нацелена на VEGF, посредством множества сложных механизмов. В одной серии экспериментов Дадли и аспирант Джеймс Данливи использовали известный антиангиогенный препарат, который блокирует VEGF, и обнаружили, что эта новая субпопуляция клеток меланомы более распространена в устойчивых к лекарствам опухолях на моделях опухолей мышей. Более того, опухоли, полностью состоящие из этой новой субпопуляции на моделях мышей, вообще не реагировали на терапию анти-VEGF.
Это исследование дополнительно проясняет сложную природу опухолей человека, которые не состоят исключительно из одного и того же типа раковых клеток, но вместо этого представляют собой смешанную популяцию разных типов клеток с разными функциями.
Чтобы сделать эти открытия, Данливи сначала выделил то, что он считал доброкачественными эндотелиальными клетками, из опухолей меланомы. Затем он провел генетический анализ, чтобы выявить, что эти клетки не экспрессируют большинство известных биомаркеров, общих для эндотелиальных клеток. Например, клетки не экспрессировали рецепторы VEGF. Это может объяснить, почему терапия против VEGF была неэффективной при блокировании роста опухоли.
"Эти клетки сильно отличались от нормальных эндотелиальных клеток в культурах," – сказал Дадли, который также является членом Кардиологического института им. Макаллистера. "Мы не знали, что это за клетки. Какое-то время мы как бы ломали голову, пока Джим не провел больше экспериментов в течение года, чтобы обнаружить, что эти клетки имеют несколько маркеров, похожих на клетки меланомы." Дальнейший анализ показал, что эти клетки на самом деле были новым типом клеток меланомы, которые экспрессировали определенный белок, называемый PECAM1, который очень важен для функции эндотелиальных клеток.
PECAM1 – это молекула адгезии. Ученые знают, что эндотелиальные клетки используют его, чтобы слипаться, образуя кровеносные сосуды. Когда команда Дадли изучила кровеносные сосуды в опухолях, состоящих из PECAM1-положительных опухолей, они обнаружили клетки меланомы вместе с доброкачественными эндотелиальными клетками внутри сосудов. "Мы не думаем, что эти новые клетки меланомы просто пассивно заполняют промежутки между эндотелиальными клетками в сосудистой сети опухоли," Дадли сказал. "То, как они образуют каналы, заполненные кровью, похоже, является активным процессом, в котором участвует PECAM1."
Затем Дадли и Данливи объединились с другими учеными, в том числе с Полом Дэйтоном из UNC, доктором философии, профессором кафедры биомедицинской инженерии, членом Универсального онкологического центра UNC Lineberger и соавтором статьи в Nature Communications. Лаборатория Дейтона провела ультразвуковые исследования, показавшие, что кровеносные сосуды опухоли, положительной по PECAM1, у мышей имели вдвое большую плотность сосудов, чем сосуды с отрицательной реакцией на PECAM1. А объем крови в PECAM1-положительных кровеносных сосудах был в 4 ½ раза больше, чем в PECAM1-отрицательных сосудах. Это показало исследователям, что эти недавно обнаруженные PECAM1-положительные клетки меланомы оказали реальное влияние на функцию кровеносных сосудов опухоли.
Данливи добавил, "Мы думаем, что эти клетки помогают опухолевым клеткам особым образом взаимодействовать с настоящими эндотелиальными клетками." И это взаимодействие – плюс отсутствие реакции на VEGF – может помочь кровеносным сосудам и кровеносным каналам противостоять терапии, направленной на их разрушение.
Данливи и Дадли сказали, что это открытие, вероятно, является лишь частью того, как некоторым опухолям удается обходить методы лечения, предназначенные для поражения их кровеносных сосудов.
"Антиангиогенная терапия обычно используется в сочетании с другим лекарством," Данливи сказал. "Возможно, нам потребуется разработать комбинацию антиангиогенных препаратов, чтобы атаковать эндотелиальные клетки, которые образуют кровеносные сосуды, и опухолевые клетки, которые могут образовывать заполненные кровью каналы в опухолях."