Клетки развитого рака кишечника имеют очень мало "молекулярные флаги" на их поверхности, помогая объяснить, почему их может быть трудно обнаружить иммунной системе, как показало новое исследование.
Молекулы на поверхности опухолевых клеток, возникающие из-за дефектов в их ДНК, помогают иммунной системе определять их как раковые, позволяя иммунным клеткам выборочно убивать опухолевые клетки, но оставлять собственные клетки организма в покое.
Количество различных видов этих молекулярных флагов при раке обычно оценивается с использованием компьютерных прогнозов, основанных на количестве дефектов генов в раковых клетках.
Ряд различных молекулярных флагов раковых клеток, известных как неоантигены, используется для прогнозирования того, насколько хорошо пациент может реагировать на иммунотерапию, или для разработки персонализированной иммунотерапии "вакцина."
Намного меньше неоантигенов, чем ожидалось
Но новое исследование показало, что в раковых клетках кишечника гораздо меньше неоантигенов, чем предполагают компьютерные прогнозы, что дает возможное объяснение того, почему иммунотерапия до сих пор неэффективна при большинстве распространенных форм рака кишечника.
Новые идеи могут помочь предсказать реакцию на иммунотерапию, которая снимает тормоза с собственной иммунной системы организма. Они также могут позволить разработать более эффективные персонализированные вакцины против опухоли человека.
Ученые из Института исследований рака в Лондоне, работая с коллегами из Института исследований рака Людвига в Лозанне, Швейцария, разработали новый способ анализа неоантигенов на раковых клетках с помощью мини-опухолей.
Они изучили пять мини-опухолей, выращенных из образцов пациентов, которые вместе содержали 612 ошибок в генах, которые потенциально могли привести к неоантигену.
Они обнаружили только три разных неоантигена по всем дефектам генов в пяти мини-опухолях, что составляет долю от числа, ожидаемого из компьютерных прогнозов.
Новый способ выращивания трехмерных мини-опухолей
Исследование, опубликованное сегодня (понедельник) в Журнале иммунотерапии рака, было поддержано такими спонсорами, как Cancer Research UK, Wellcome Trust и European Research Council.
В новом исследовании впервые удалось напрямую измерить количество неоантигенов на поверхности раковых клеток в мини-опухолях, выращенных у пациентов, с помощью метода, называемого масс-спектрометрией.
Команда разработала новый способ выращивания большого количества мини-опухолей из образцов опухолей пациентов, чтобы они могли анализировать более 100 миллионов раковых клеток.
Большое количество раковых клеток в мини-опухолях без загрязнения другими типами клеток – что является проблемой при рассмотрении образцов, взятых непосредственно у пациентов – позволило исследователям лучше проанализировать количество неоантигенов в деталях.
Они также проверили, можно ли увеличить количество неоантигенов на поверхности раковых клеток, обрабатывая мини-опухоли иммунной сигнальной молекулой, интерфероном гамма, и целевым лекарством, траметинибом.
Более ранние исследования предполагали, что интерферон гамма и траметиниб могут увеличить разнообразие представленных неоантигенов, но исследователи не обнаружили такого эффекта.
Проблемы в улучшении иммунотерапевтического ответа
Это показывает, что новый метод позволяет исследователям напрямую измерять неоантигены, а не полагаться на компьютерные прогнозы, предлагая более пристальный взгляд на ландшафт молекулярных флагов на опухолевых клетках.
После дальнейшей проверки своей методики исследователи планируют изучить новые способы увеличения разнообразия неоантигенов на поверхности раковых клеток и изучить дизайн персонализированных вакцин, адаптированных к специфическим неоантигенам опухоли.
Доктор. Марко Герлингер, руководитель группы трансляционной онкогеномики в ICR и консультант-онколог в The Royal Marsden NHS Foundation Trust, сказал:
"Иммунотерапия становится многообещающей для некоторых людей с запущенным раком кишечника, но все еще есть большинство пациентов, для которых эти захватывающие новые методы лечения не работают.
"Мы обнаружили, что у некоторых пациентов очень небольшое количество молекулярных флагов на поверхности раковых клеток, которые помогают собственной иммунной системе организма обнаруживать и убивать их.
"Наши результаты проливают новый свет на проблемы, с которыми мы сталкиваемся при улучшении ответа на иммунотерапию, чтобы больше людей с запущенным раком кишечника могли получить пользу. В будущем наша работа может проложить путь к персонализированным вакцинам, адаптированным к определенным молекулярным флагам на поверхности опухолевых клеток каждого человека."