Двое детей с агрессивной формой лейкемии в детском возрасте имели полную ремиссию болезни – не обнаружив признаков раковых клеток в организме – после лечения новой клеточной терапией, которая перепрограммировала их иммунные клетки для быстрого размножения и уничтожения лейкозных клеток. Группа исследователей из Детской больницы Филадельфии и Пенсильванского университета опубликовала отчет о болезни двух педиатрических пациентов сегодня в Интернете в The New England Journal of Medicine. Он появится в печатном номере от 18 апреля.
Одна из пациенток, 7-летняя Эмили Уайтхед, была упомянута в новостях в декабре 2012 года после того, как экспериментальная терапия привела к ее резкому выздоровлению после рецидива после обычного лечения. Эмили остается здоровой и свободной от рака через 11 месяцев после получения биоинженерных Т-клеток, которые нацелены на цель, обнаруженную при этом типе лейкемии, называемом острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ).
Другая пациентка, 10-летняя девочка, у которой также был полный ответ на то же лечение, через два месяца перенесла рецидив, когда появились другие лейкозные клетки, не несущие специфического клеточного рецептора, на который нацелена терапия.
"В этом исследовании описывается, как эти клетки обладают мощным противораковым действием у детей," сказал соавтор Стефан А. Групп, М.D., Ph.D., Детской больницы Филадельфии, где оба пациента лечились в этом клиническом исследовании. "Однако мы также узнали, что у некоторых пациентов с ОЛЛ нам потребуется дальнейшая модификация лечения, чтобы воздействовать на другие молекулы на поверхности лейкозных клеток."
Grupp является директором отдела трансляционных исследований Центра исследований детского рака Детской больницы Филадельфии и профессором педиатрии в Медицинской школе Перельмана Пенсильванского университета. Майкл Калос, Ph.D., адъюнкт-профессор кафедры патологии и лабораторной медицины Медицинской школы Перельмана в Пенсильвании, является соавтором исследования.
Настоящее исследование основано на продолжающемся сотрудничестве Grupp с учеными Penn Medicine, которые первоначально разработали модифицированные Т-клетки для лечения В-клеточных лейкозов. Команда Пенна сообщила о первых успешных результатах испытания этой клеточной терапии у трех взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) в августе 2011 года. Два из этих пациентов остаются в стадии ремиссии более 2,5 лет после лечения, и, как сообщили исследователи из Пенсильвании в декабре 2012 года на ежегодном собрании Американского общества гематологов, семь из десяти взрослых пациентов, лечившихся в тот момент, ответили на терапию. Команду возглавляет старший автор настоящего исследования Карл Х. Июнь, м.D., Ричард В. Неопределенный профессор иммунотерапии отделения патологии и лабораторной медицины Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета и директор отдела трансляционных исследований онкологического центра Абрамсона Пенна.
"Мы надеемся, что наши усилия по лечению пациентов с помощью этих индивидуализированных клеточных методов лечения уменьшат или даже заменит необходимость трансплантации костного мозга, которая сопряжена с высоким риском смертности и требует длительной госпитализации," Июнь сказал. "В долгосрочной перспективе, если лечение будет эффективным у этих пациентов на поздней стадии, мы хотели бы изучить его использование заранее и, возможно, прийти к точке, где лейкоз можно будет лечить без химиотерапии."
Коллеги из исследовательской группы адаптировали оригинальное лечение ХЛЛ для борьбы с другим В-клеточным лейкозом: ALL, который является наиболее распространенным раком у детей. После десятилетий исследований онкологи в настоящее время могут вылечить 85 процентов детей с ОЛЛ. У обоих детей в текущем исследовании был тип ОЛЛ высокого риска, который упорно сопротивляется традиционным методам лечения.
В новом исследовании использовался относительно новый подход к лечению рака: иммунотерапия, которая манипулирует иммунной системой, чтобы повысить ее способность бороться с раком. Здесь исследователи сконструировали Т-клетки для избирательного уничтожения другого типа иммунных клеток, называемых В-клетками, которые стали злокачественными.
Т-клетки – это рабочие лошадки иммунной системы, распознающие и атакующие вторгшиеся болезнетворные клетки. Однако раковые клетки не попадают в поле зрения иммунного надзора, избегая обнаружения Т-лимфоцитами. Новый подход позволяет индивидуально проектировать Т-клетки для "видеть" и атаковать раковые клетки.
Исследователи удалили некоторые из собственных Т-клеток каждого пациента и модифицировали их в лаборатории, чтобы создать тип клетки CAR (рецептор химерного антигена), который называется клеткой CTL019. Эти клетки предназначены для атаки на белок CD19, который встречается только на поверхности определенных В-клеток.
Создав антитело, которое распознает CD19, а затем соединило это антитело с Т-клетками, исследователи создали на клетках CTL019 своего рода управляемую ракету, которая блокирует и убивает В-клетки, тем самым атакуя В-клеточный лейкоз. После возвращения в тело пациента клетки CTL019 умножаются в тысячу раз и циркулируют по всему телу. Важно отметить, что они сохраняются в течение нескольких месяцев после этого, предохраняя от рецидива этого конкретного типа лейкемии.
Хотя клетки CTL019 устраняют лейкоз, они также могут вызывать сверхактивный иммунный ответ, называемый синдромом высвобождения цитокинов, включающий опасно высокую температуру, низкое кровяное давление и другие побочные эффекты. Это осложнение было особенно серьезным у Эмили, и ее больничной команде нужно было предоставить ей лечение, которое быстро облегчило бы симптомы, связанные с лечением, притупив иммунную реакцию, при этом сохраняя противолейкозную активность модифицированных Т-клеток.
"Комплексный план тестирования, который мы разработали для изучения крови и костного мозга пациентов, пока они проходят эту терапию, позволяет нам следить за поведением Т-лимфоцитов у пациентов в режиме реального времени и помогает нам в этом. возможность разрабатывать более подробные и конкретные эксперименты, чтобы ответить на важные вопросы, возникающие в результате наших исследований," Калос сказал.
Терапия CTL019 устраняет все В-клетки, несущие клеточный рецептор CD19: здоровые клетки, а также клетки с лейкемией. Пациенты могут жить без В-клеток, хотя им требуются регулярные замещающие инфузии иммуноглобулина, которые можно вводить дома, для выполнения иммунной функции, обычно обеспечиваемой В-клетками.
Исследовательская группа продолжает совершенствовать свой подход, используя эту новую технологию, и исследует причины, по которым некоторые пациенты могут не реагировать на терапию или могут испытывать рецидив заболевания. Grupp заявила, что появление CD19-отрицательных лейкозных клеток у второго ребенка могло быть результатом ее предшествующего лечения. В отличие от Эмили, вторая пациентка получила трансплантат клеток пуповины от подходящего донора, поэтому ее сконструированные Т-клетки были получены из ее донорских (трансплантированных) клеток без дополнительных побочных эффектов. Онкологи ранее лечили ее блинатумомабом, моноклональным антителом, в надежде бороться с раком. Предыдущее лечение могло избирательно благоприятствовать популяции CD19-отрицательных Т-клеток.
"Появление опухолевых клеток, которые больше не содержат целевой белок, предполагает, что у конкретных пациентов с высоким риском ОЛЛ нам может потребоваться расширить лечение, включив в него дополнительные Т-клетки, которые могут преследовать дополнительные мишени," добавлен Grupp. "Тем не менее, первые результаты этого иммунного подхода обнадеживают, и впоследствии они могут быть использованы для лечения других типов рака."