Исследователи из Houston Methodist продемонстрировали, что поверхностный белок под названием OX40, отвечающий за поддержание жизни одного типа клеток иммунной системы, может вызвать гибель иммунных клеток печени, что, в свою очередь, запускает цепную реакцию событий, ведущих к воспалению и заболеванию печени.
Исследование, проведенное Сиань Чанг Ли, М.D., Ph.D., описан в онлайн-выпуске журнала клинических исследований (JCI) от 24 апреля.
OX40 – это рецептор клеточной поверхности на Т-клетках, лейкоцитах (лейкоцитах), которые циркулируют в нашем организме. В печени находится большое количество иммунных клеток, и этот белковый рецептор помогает Т-клеткам размножаться. Вне печени OX40 способствует долголетию клеток, предотвращая появление белков, которые угрожают выживанию Т-клеток.
Однако команда Ли наблюдала на генетически модифицированной мыши, что тот же самый белок OX40 убивал иммунные клетки внутри печени в результате так называемой пироптозной смерти или воспалительной гибели клеток.
"То, что мы обнаружили, было полярно противоположным тому, что первоначально предполагала наша команда. Инвариантные естественные Т-клетки-киллеры, или iNKT, представляют собой иммунные клетки в печени, которые экспрессируют OX40 на своей поверхности," сказал Ли, директор Научного центра иммунобиологии и трансплантологии Хьюстонского научно-исследовательского института методистов. "Вместо того, чтобы помогать этим резидентным иммунным клеткам в печени выжить, OX40 вызывает беспорядочную воспалительную гибель клеток."
Ли предполагает, что угроза OX40 для печени – это двухэтапный процесс. Во-первых, OX40 активирует цепную реакцию с производством другого белка (каспазы-1), который, в свою очередь, активирует третий белок (газдермин D), который образует поры в клеточных мембранах. Как только мембраны становятся проницаемыми для циркулирующих молекул, иммунные клетки совершают самоубийство, разрываясь, высвобождая воспалительные посредники иммунной системы (цитокины) и вызывая воспаление.
Во-вторых, вызванная OX40 смерть резидентных иммунных клеток (iNKT), вероятно, приводит к серьезным последствиям для воспаления печени, повреждения клеток печени и, в тяжелых случаях, цирроза.
"Мы явно заинтересованы в изучении того, как микросреда печени делает клетки iNKT такими хрупкими и восприимчивыми к беспорядочной гибели клеток," Ли сказал. "Мы надеемся открыть новые возможности вмешательства, такие как ингибиторы или блокаторы OX40."
После того, как блокатор будет разработан для остановки гибели воспалительных клеток, Ли и его коллеги планируют провести клинические исследования на людях, чтобы увидеть, имеют ли место те же события. По данным Американского фонда печени, 30 миллионов американцев страдают той или иной формой заболевания печени.