Набор соединений, разработанный учеными Scripps Research во Флориде, по-новому воздействует на чувствительные к эстрогену клетки рака груди, потенциально создавая лучшие варианты для пациентов с устойчивым к лечению раком.
"Гормональная терапия рака груди – одна из самых успешных историй молекулярно-направленных лекарств. Но значительная часть пациентов не отвечает на эти методы лечения," говорит Кендалл Неттлз, доктор философии.D., доцент кафедры интегративной структурной и вычислительной биологии и ведущий автор исследования, опубликованного 27 августа в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
"Существует постоянная неудовлетворенная медицинская потребность в улучшении гормональной терапии. Это первое изменение подхода за 20 лет," Крапива говорит.
Такие препараты, как тамоксифен, фулвестрант или анастрозол, часто назначают при чувствительном к эстрогену раке груди. Но со временем у некоторых видов рака груди может развиться устойчивость из-за воспалительных процессов, выявленных группой Неттлза и другими в 2017 году, а также в результате экспрессии генов устойчивости, включая EGFR.
Соединения, разработанные Неттлсом и его коллегами, действуют, препятствуя способности эстрогена активировать свой клеточный рецептор традиционным способом, как это видно на примере гормональной терапии тамоксифеном, но также и с помощью второго ингибирующего механизма. По словам Неттлза, тесты на клетках показали большую эффективность при наличии механизмов лекарственной устойчивости.
Эстроген и рак: рост
Семь из 10 случаев рака груди чувствительны к эстрогену. Гормон способствует росту рака, активируя рецепторы на поверхности клеток, которые реагируют как на кнопку подъема лифта. При прикосновении они посылают химические сигналы в ядро клетки, которые приводят в действие ключевые гены роста и пролиферации.
Вот почему врачи лечат рак, чувствительный к эстрогену, либо подавляя выработку эстрогена, либо препятствуя его способности связывать эти рецепторы. Если клетка не может получить сигнал, эстроген не будет активировать рост опухоли. Однако отключение всей активности эстрогена вызывает побочные эффекты, связанные с менопаузой, включая остеопороз и приливы.
В зависимости от возраста пациента с раком молочной железы и от того, является ли этот пациент женщиной, пережившей менопаузу, врачи пропишут либо группу лекарств, называемых селективными модуляторами рецепторов эстрогена (SERM), такими как тамоксифен, либо те, которые называются селективными подавляющими регуляторами рецепторов эстрогена. (SERD), такие как фулвестрант, говорит Неттлз.
На молекулярном, структурном уровне эти препараты взаимодействуют с карманом, в котором связывается эстроген, и используют одну, тщательно позиционированную боковую цепь, чтобы блокировать активность рецептора, способствующую росту.
Структурные исследования приводят к проектированию
Работая с коллегами из Scripps Research и Университета Иллинойса в Урбана-Шампейн, команда Неттлса разработала набор соединений, которые препятствуют связыванию эстрогена за счет искажения кармана связывания рецептора эстрогена и за счет связывания с двумя различными боковыми цепями молекул.
Их исследования показали, что соединения действуют либо как подавляющие регуляторы рецепторов эстрогена, либо, как тамоксифен, как селективные модуляторы рецепторов эстрогенов. По словам Неттлса, их две разные боковые цепи можно изменять различными способами, чтобы влиять на эффективность и управлять побочными эффектами.
Химик Джон Катценелленбоген, Ph.D., построила молекулы в Иллинойсе, а во Флориде в Scripps Research Тина Изард, доктор философии.D., руководил исследованиями рентгеновской кристаллографии, которые выявили структуру молекул, а Пэт Гриффин, доктор философии.D., руководил исследованиями масс-спектрометрии водорода и дейтерия, которые позволили изучить влияние соединений на рецепторы эстрогена. Эти исследования показали, что соединения дестабилизируют или изменяют форму рецептора, что позволяет использовать другой метод прямого связывания.
Согласно недавнему исследованию, у трети женщин с раком груди на ранней стадии, получавших тамоксифен, резистентность к этому препарату развивалась в течение двух-пяти лет. Неттлз говорит, что новые соединения необходимы срочно.
Следующие шаги включают тестирование соединений на мышиных моделях рака груди и настройку молекул для усиления их свойств, подобных лекарству, например, нахождение в кровотоке в течение соответствующего периода времени. Большинство исследуемых препаратов не справляются с конечными точками до того, как попадают в клинику, но Неттлз с оптимизмом смотрит на дальнейший путь препаратов.
"Мы надеемся, что это может стать прорывом в борьбе с устойчивым к лечению раком груди," Крапива говорит. "Благодаря новому механизму действия, соединения делают то, что можно ожидать от комбинации двух разных лекарств, но в одной молекуле."