Ученые из Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute продемонстрировали терапевтический потенциал ингибиторов PRMT5 в повышении чувствительности невосприимчивой меланомы к терапии иммунных контрольных точек. Ингибиторы PRMT5 в настоящее время проходят клинические испытания в онкологии, и это исследование дает веское обоснование для оценки лекарств при опухолях, которые не реагируют на терапию иммунных контрольных точек. Исследование было опубликовано в журнале Science Translational Medicine.
"Наше исследование показывает, что PRMT5 позволяет опухолям укрываться от иммунной системы, контролируя два иммунных сигнальных пути," говорит Зеев Ронаи, доктор философии.D., профессор программы инициации и поддержания опухолей в Sanford Burnham Prebys и старший автор исследования. "Мы обнаружили, что ингибирование PRMT5 усиливает как презентацию антигена, так и активацию врожденного иммунитета, что является предпосылкой для эффективной иммунной контрольной терапии. Мы надеемся, что это исследование приведет к краткосрочному и столь необходимому прорыву для людей с опухолями, которые не реагируют на терапию ингибиторами контрольных точек."
Иммунотерапия, которая использует силу иммунной системы человека для уничтожения опухолей, произвела революцию в лечении некоторых видов рака. Для некоторых людей с запущенной меланомой лечение продлило выживаемость до нескольких лет, а не месяцев. Однако иммунотерапия работает только примерно у 40% людей с запущенной меланомой. Ученые работают над раскрытием новых подходов, которые сделают лечение эффективным для большего числа людей с большим количеством типов рака.
Превращение "холодно" опухоли "горячий"
Ученые назвали опухоли, которые не поддаются иммунотерапии "холодно" опухоли и работают над поиском подходов, которые сделают рак поддающимся лечению, или "горячий." Подходы, которые позволяют достичь этой цели, представляют собой значительный прогресс в этой области.
В исследовании ученые использовали модели меланомы на мышах, чтобы показать, что сочетание ингибитора PRMT5 с терапией анти-PD-1 – одним из наиболее часто используемых методов лечения иммунных контрольных точек – успешно избавляет от невосприимчивости "холодно" опухоль "горячий." Мыши, которые обычно не реагировали на терапию PD-1, выживали дольше и имели меньшие опухоли после приема ингибитора PRMT5, что, как показали ученые, было связано с повышенной способностью иммунной системы атаковать опухоль.
"Разработка ингибиторов иммунных контрольных точек стала важным шагом вперед в лечении запущенной меланомы, при этом более половины людей живут в течение пяти и более лет. Тем не менее, существует значительное число тех, у кого меланома устойчива к этому терапевтическому подходу, и удовлетворение этой неудовлетворенной потребности механизированным способом является терапевтическим императивом," говорит Джедд Вулчок, М.D., Ph.D., руководитель иммуноонкологической службы онкологического центра Memorial Sloan Kettering Cancer Center. "Результаты этого исследования показывают, что мы должны немедленно начать изучение клинических испытаний эффективности ингибиторов PRMT5 в сочетании с ингибиторами иммунных контрольных точек у людей, которые не реагируют или перестают отвечать на доступную в настоящее время иммунотерапию."
Исследователи идентифицировали два клеточных сигнальных пути, которые были подавлены PRMT5, и позволили опухоли избежать обнаружения иммунной системой. Один путь отвечает за презентацию антигена, а второй путь контролирует выработку цитокинов и врожденный иммунитет. Вместе эти пути определяют степень способности опухоли ускользать от иммунной системы. Таким образом, их ингибирование делает опухоли, которые не были замечены иммунной системой и, следовательно, не реагировали на терапию контрольными точками иммунной системы, видимыми и чувствительными к иммунной атаке.
Исследование также продемонстрировало, что PRMT5-контролируемые иммунные сигнальные пути связаны с выживаемостью людей с меланомой, что указывает на то, что пациенты могут быть стратифицированы по ингибиторам PRMT5 на основе экспрессии этих компонентов пути.
"Ожидается, что обнаруженные нами пути также определят, как различные типы опухолей реагируют или нет на терапию иммунными контрольными точками. Таким образом, эти результаты, вероятно, будут иметь клиническое значение для опухолей, отличных от меланомы, которые не прошли иммунную контрольную терапию," говорит Ронаи.