Первичный рак легкого переходит в метастатическое заболевание, подавляя семейство небольших молекул, которые обычно блокируют опухоль в неинвазивном состоянии, исследователи из Техасского университета М. D. Отчет онкологического центра Андерсона за сентябрь. 15-е издание книги “Гены и развитие”.
"Существующие методы лечения малоэффективны против рака, который распространился на другие органы, поэтому поиск способа предотвращения метастазирования может иметь огромное влияние на выживаемость," сказал старший автор Джонатан Кури, M.D., профессор в М. D. Отделение медицинской онкологии грудной клетки / головы и шеи Андерсона.
"Для этого нам нужно понимать сигналы, запускающие метастазирование. В этой статье мы показываем, что микроРНК-200 является одним из тех центральных сигналов,," Кури сказал. МикроРНК представляют собой одноцепочечные фрагменты РНК, которые регулируют матричную РНК, экспрессируемую генами, для создания определенного белка.
Все первичные опухоли в линии мышей, склонных к метастатическому раку легких, стали инвазивными и распространялись, когда miR-200 подавлялась. Исследователи обнаружили, что защита miR-200 от блокады полностью предотвратила метастазирование у другой группы мышей.
Опухоли переходят от неинвазивного к инвазивному состоянию
Команда обнаружила, что miR-200 необходимо отключить, чтобы первичная опухоль превратилась из стационарных эпителиальных клеток в мобильные мезенхимальные клетки. Этот переход от эпителия к мезенхиме (EMT) признан решающим этапом в метастазировании, которое вызывает 90 процентов всех случаев смерти от рака.
Примерно 80 процентов всех солидных опухолей возникают в эпителиальных клетках, которые выстилают орган или его полости и обычно неподвижны. Мезенхимные клетки подвижны и могут дифференцироваться во множество разных типов клеток.
Когда команда профилировала панель из 40 клеточных линий рака легкого человека, которые были охарактеризованы на основе характеристик EMT (эпителиальный против мезенхмиального) и места происхождения (первичная опухоль легкого против метастазов), экспрессия miR-200 была самой высокой в тех клетках с эпителиальные особенности и были лучшими из более чем 700 микроРНК, протестированных в качестве индикатора метастатического или первичного происхождения.
"Клетки высокометастатического рака легкого полностью остановили экспрессию miR-200, что и вызвало ЭМП в этих клетках," Кури сказал. "Когда мы вернулись и форсировали сверхэкспрессию miR-200, клетки остались заблокированными в эпителиальном состоянии и больше не могли метастазировать."
Команда также обнаружила, что раковые клетки могут переходить из эпителиального в мезенхимальный и обратно в зависимости от клеточного контекста. Те же клетки, которые остаются эпителиальными в матригеле, становятся "явно мезенхимальный" при перемещении к модели мыши и переходе в промежуточное состояние при выращивании в пластиковой посуде.
Матригель представляет собой гелеобразную смесь, которая предназначена для моделирования сложной среды, в которой находятся клетки, называемой внеклеточным матриксом.
"Если вы удалите опухоли у мышей и вернете их к матригелю, они превратятся в эпителиальные клетки," Кури сказал. "Эти клетки очень пластичны и чувствительны к внеклеточной среде.
"Идея о том, что эти высокопластичные клетки являются источником метастазов, указывает на то, что метастатическая способность является регулируемой функцией опухолевых клеток. Это ново," Кури сказал. "Выявление сигналов, управляющих пластичностью, может привести к новому способу нацеливания и предотвращения метастазов."
Кури и его коллеги продолжают работать над выявлением вышестоящих регуляторов miR-200, которые могут служить мишенями для терапии.
Исследователи начали с линии мышей, у которых развивается метастатический рак легких на основе мутаций в онкогене Kras и гене p53, подавляющем опухоль. Клеточные линии, выделенные от этих мышей, вводили мышам дикого типа, и полученные в результате опухоли характеризовались метастатическим потенциалом.
Все линии опухолевых клеток были профилированы на экспрессию генов. "То, что сильно проявилось, было сигналом EMT, присутствующим в метастатических клетках, но не в неметастатических клетках," Кури сказал.
Затем команда проанализировала опухоли на экспрессию микроРНК. Из тысяч miRNA только семейство miR-200, состоящее из пяти miRNA, наряду с тремя другими, оказались дифференциально экспрессируемыми. Остальные три изучаются.
Источник: Техасский университет М. D. Онкологический центр Андерсона (новости: в сети)