Опухолевые клетки используют ответ развернутого белка для изменения циркадного ритма, что способствует большему росту опухоли, считают исследователи Центра рака Холлингса при Медицинском университете Южной Каролины (MUSC). Согласно статье, опубликованной в декабре, ключевая часть циркадных часов противодействует этому процессу. 11 в естественной клеточной биологии.
Чтобы опухоли росли и распространялись, раковые клетки должны производить большее, чем обычно, количество нуклеиновых кислот и белка, чтобы они могли воспроизводить себя. Тем не менее, как в нормальных, так и в раковых клетках, которые увеличивают синтез белка, небольшой процент этих белков не сворачивается должным образом. Когда это происходит, клетка активирует свой развернутый белковый ответ (UPR), который замедляет выработку новых белков, в то время как неправильно свернутые белки повторно свертываются. В конце концов, накопление неправильно свернутых белков становится токсичным и приводит к гибели клеток. Однако раковые клетки научились использовать UPR для замедления синтеза белка, когда это необходимо, чтобы справиться с накоплением неправильно свернутых белков. Это помогает им выжить в условиях, которые убивают нормальные клетки.
Этот паттерн адаптации часто наблюдается в опухолевых клетках, по словам Дж. Алан Дил, Ph.D., кафедра липидомики, патобиологии и терапии, предоставленная SmartState, онкологического центра MUSC Hollings и старший научный сотрудник проекта. "Опухолевая клетка выбирает путь, который уже находится в клетке, и использует его в своих интересах," сказал Диль.
Тем не менее, было неясно, как именно раковые клетки могли использовать активность UPR для влияния на циркадный ритм. Группа Дила обнаружила, что UPR и циркадный ритм связаны друг с другом, чтобы управлять часовым механизмом клетки, а также что раковые клетки используют UPR для управления циркадными часами таким образом, чтобы они могли выжить в условиях, токсичных для нормальных клеток.
Для начала Диль и его коллеги-исследователи сформулировали новую идею, основанную на том, что было известно о синтезе белка в клетке. Во-первых, как они знали, UPR изменяется в опухолях, а во-вторых, клетки устанавливают циркадный ритм для регулирования метаболизма, производя уровни определенных белков, которые повышаются и понижаются в соответствии с естественными циклами света и темноты. В-третьих, другие ученые заметили, что циркадный ритм в опухолевых клетках изменяется. Поскольку производство белка связано с циркадным ритмом, группа Диля спросила, могут ли неправильно свернутые белки изменить циркадный ритм в раковых клетках.
В своей первой серии экспериментов исследовательская группа Дила использовала химические вещества для активации UPR в клетках остеосаркомы. Они обнаружили, что при активации UPR изменяет уровни важного белка, называемого Bmal1, который является фактором транскрипции, который повышается и падает с циклами света и темноты. При этом он регулирует экспрессию основных генов циркадного ритма. Когда клетки подвергались циклическому воздействию света и темноты, уровни Bmal1 достигли пика в темное время суток. Но когда UPR был химически активирован, Bmal1 оставался низким как в светлой, так и в темной фазах, что вызвало фазовый сдвиг в экспрессии циркадных генов. Когда в клетках отсутствовала одна из основных частей механизма UPR, фазового сдвига не происходило.
Затем группа обнаружила, что UPR работает очень похоже на "посредник" между светлыми и темными циклами и способность клеток устанавливать циркадный ритм из этих циклов. Уровни циркадного белка Bmal1 продолжали снижаться, поскольку UPR все больше активировался. У грызунов, чьи светлые-темные циклы внезапно изменились на противоположные, Bmal1 перестал подниматься и опускаться – явный признак того, что их циркадные ритмы были нарушены. Изменения в освещении активировали UPR в клетках этих грызунов.
Но что это значит для развития рака?Команда обнаружила, что пациенты с раком груди, желудка или легких выживали дольше, когда у них был более высокий уровень белка Bmal1. При раке, управляемом myc, UPR вызывал потерю белка Bmal1, что привело к росту опухолей. Опухоли, управляемые Myc, утратили циркадный ритм, тогда как нормальные клетки поддерживали его. И наоборот, высокие уровни Bmal1 превышают UPR, тем самым позволяя продолжить синтез белка, который был токсичным для опухолевых клеток. Таким образом, Bmal1 напрямую стимулирует синтез белка.
Это первое исследование, показывающее, что рак человека подавляет циркадный ритм, контролируя синтез белка через Bmal1. Раковые клетки выживали дольше благодаря использованию UPR для подавления Bmal1 и короткого замыкания своих циркадных ритмов. По словам Ивен Бу, доктора философии, эти результаты важны для биологии человека.D., докторант в лаборатории Диля и первый автор статьи. "Каждая нормальная клетка нашего тела имеет циркадные колебания," сказал Бу. "Мы показали, что сброс циркадных ритмов в раковых клетках замедляет их распространение."
Тем не менее, вносят ли изменения в циклы света и темноты вклад в развитие рака у людей?? У пациентов еще не ясно, вносят ли циркадные сдвиги вклад в изменение UPR и способствует ли это, в свою очередь, развитию рака. Но эти результаты могут помочь врачам повысить эффективность существующих методов лечения рака, сказал Диль.
"Врачи начинают думать о сроках проведения терапии таким образом, чтобы, скажем, если мы доставляем лекарство в определенное время дня, мы добиваемся лучшего целевого воздействия на рак и меньшей токсичности для нормальных клеток," он сказал.