Добавление третьего противоракового агента к существующему коктейлю лекарств, по-видимому, способствовало резкому улучшению состояния трех младенцев с наиболее тяжелой формой болезни Помпе – редкого, часто смертельного генетического заболевания, характеризующегося низким или отсутствующим производством фермента, критически важного для выживание.
Исследователи Duke ранее первыми разработали первое эффективное лечение болезни Помпе с помощью заместительной ферментной терапии (ФЗТ). ERT полагается на производимый фермент / белок, который действует как заменитель фермента, которого, как известно, не хватает у пациентов с определенным заболеванием. Было обнаружено, что при болезни Помпе ФЗТ уменьшает повреждение сердца и мышц, вызванное отсутствием фермента.
В новом исследовании, опубликованном в октябре. 11, 2012, выпуск журнала Genetics in Medicine, команда Duke добавила новый шаг к терапевтическому режиму, чтобы устранить осложнения, от которых страдает подгруппа младенцев с болезнью Помпе, которые лечатся с помощью ERT. У некоторых младенцев с болезнью Помпе, у которых есть определенные комбинации генетических мутаций, развивается тяжелый иммунный ответ на ФЗТ. Очень высокий уровень антител направлен против фермента и значительно снижает его терапевтический эффект, что приводит к быстрому клиническому спаду и смерти.
В январской публикации 2012 года в журнале Genetics in Medicine исследователи сообщили об успехе в предотвращении иммунного отторжения у младенцев Помпе, которые только начинали ФЗТ. Они лечили их коктейлем лекарств, который включал низкие дозы химиотерапевтических препаратов ритуксимаба и метотрексата, а также иммуностимулятор гаммаглобулина для предотвращения иммунного ответа на ERT.
Три случая, описанные в новой статье, уже получали ФЗТ в течение длительного периода времени и, несмотря на первоначальные улучшения, быстро уменьшились, поскольку их тела выработали высокие уровни антител, которые блокировали эффект замены фермента. У этих молодых людей плазматические клетки, которые являются основным источником выработки антител, остались нетронутыми коктейлями иммунодепрессантов.
"Эти плазматические клетки быстро образуются после воздействия ФЗТ, и некоторые из них – это то, что мы называем долгоживущими плазматическими клетками, которые выживают годами, продолжая выделять антитела," объяснил старший автор Прия Кишнани, M.D., профессор педиатрии и медицинской генетики в Duke.
После проверки своих идей на мышиных моделях болезни Помпе исследователи Duke добавили в схему лечения ингибитор протеасом, называемый бортезомибом. Бортезомиб, одобренный FDA для лечения множественной миеломы и лимфомы из клеток мантии, нацелен на плазматические клетки и подавляет выработку антител, обращая вспять установившийся иммунный ответ.
Во всех трех случаях антитела быстро уменьшались. Так же быстро состояние каждого из младенцев резко улучшилось, и дети продолжали чувствовать себя хорошо.
"Я в полном восторге, потому что для меня это стало спасением для этих хрупких малышек," Кишнани сказал. "Это то, что я действительно считаю трансляционным исследованием, когда вы узнаете о проблеме у пациентов, решаете ее на животной модели и возвращаете ее пациентам, чтобы изменить ситуацию."
"Нас обнадежили положительные результаты доклинических исследований бортезомиба. Мы быстро разработали клинический протокол использования бортезомиба для инфантильных пациентов Pompe, у которых традиционное лечение не помогло. Это был действительно приятный опыт," сказал первый автор Сухрад Банугария, MBBS, научный сотрудник педиатрической медицинской генетики в Duke.
Затем группа работает над разработкой методов лечения, которые более конкретно нацелены на антигены, вызывающие иммунный ответ на ERT. Кишнани и его коллеги надеются, что такой целевой подход может минимизировать влияние на иммунную систему в целом.
Кишнани сказала, что идеи, полученные ее командой при лечении болезни Помпе, могут быть применены к другим заболеваниям, при которых иммунный ответ также снижает влияние заместительной ферментной терапии.
"Нам уже поступают призывы к лечению других состояний, таких как мукополисахаридоз и болезнь Фабри, при которых врачи сталкиваются с теми же проблемами: пациенты, у которых развился значительный антительный ответ, но не так хорошо, или у которых началось клиническое снижение," Кишнани сказал.