Одним из недостатков противораковой терапии является то, что ни один препарат не подходит для всех: большинство из них хорошо работают у некоторых людей, но малоэффективны у других пациентов с тем же типом рака. Это верно как для новейших методов иммунотерапии, так и для старых типов химиотерапии. Исследователи Института Вейцмана определили новые маркеры, которые могут помочь предсказать, у каких пациентов больше шансов на положительный ответ на лечение иммунотерапией. Их результаты были опубликованы в Nature Communications.
Проф. Ярдена Сэмюэлс и ее исследовательская группа стали партнерами профессора. Лаборатория Эйтана Руппина в Национальном институте здравоохранения (США) основывает свои исследования на понимании того, что умение предсказать, какие методы лечения с наибольшей вероятностью подействуют, является первым шагом к созданию индивидуального подхода к лечению рака. В центре их работы – меланома – совокупность видов рака кожи, которые часто трудно поддаются лечению, и которые могут состоять из различных опухолевых клеток, содержащих сотни различных мутаций. Определенный процент меланом в последние годы успешно лечили иммунотерапевтическими препаратами, известными как ингибиторы контрольных точек, которые работают, удаляя внутренние "препятствия" которые активируют собственную иммунную систему организма и не дают ему атаковать рак. К сожалению, для других эти препараты остаются неэффективными.
Чтобы понять разницу в реакции разных людей, исследовательская группа во главе с докторантом доктором. Шелли Калаора из группы Самуэльса и Джу Санг Ли из группы Руппина впервые проанализировали данные 470 пациентов с меланомой, которые были доступны в Атласе генома рака (TCGA). Их особенно интересовали различия в выживаемости пациентов, у которых отдельные субъединицы "иммунопротеасомы" сверхэкспрессируются по сравнению с таковыми с низкой экспрессией этих субъединиц. Это разновидность субъединиц протеасомы, обычно экспрессируемых в большинстве клеток (за исключением иммунных клеток). Протеасомы – это белковые комплексы, которые функционируют как "фрезы," сокращение длинных белков до коротких, называемых пептидами. Эти пептиды позже представлены на поверхности клеток молекулами, называемыми человеческими лейкоцитарными антигенами (HLA). Пептиды HLA в основном представляют собой кусочки "Информация"- маленькие молекулы, расположенные снаружи клеток, – которые "отчет" о новых угрозах, которые иммунной системе необходимо оценить и устранить.
Иммунопротеасома собирается из измененных субъединиц и, таким образом, производит уникальную коллекцию пептидов HLA. Команда подумала, что конкретное изменение и сверхэкспрессия в репертуаре пептидов HLA может привести к лучшему распознаванию опухолевых клеток иммунной системой и, следовательно, к лучшему устранению раковых клеток.
Чтобы проверить эту идею, исследователи культивировали линии опухолевых клеток от пациентов с меланомой, у которых они сверхэкспрессировали субъединицы иммунопротеасомы, и идентифицировали пептиды HLA, представленные в каждой ситуации. Тестируя реакцию иммунных клеток у тех же пациентов, они показали, что вновь образованные пептиды HLA действительно были более реактивными по сравнению с пептидами HLA, представленными клетками без этой сверхэкспрессии.
Могут ли две субъединицы, в частности, идентифицированные исследованием, и уникальные HLA-связанные пептиды, которые они производят, быть предиктором успеха иммунотерапии?? Эксперименты показали, что в опухолевых клетках, в которых субъединицы были сверхэкспрессированы, различные компоненты иммунной системы, которые непосредственно борются с раком, были более распространенными и более активными, чем в среднем. Действительно, оглядываясь на детали онкологических больных в базе данных, команда сообщила, что уровни экспрессии двух субъединиц были отличными предикторами результата – лучше, чем бремя мутаций опухоли, биомаркер, который в настоящее время используется в клинике. Исследователи из лаборатории Сэмюэлса и Руппина предполагают, что экспрессия иммунопротеасомы может использоваться в качестве биомаркера для прогнозирования лучших результатов при меланоме и, вместе с тестированием мутационной нагрузки, может улучшить соответствие пациента доступной в настоящее время иммунотерапии.