Находясь в состоянии по умолчанию (в состоянии покоя), нейроны, которые опосредуют действие кетамина, участвуют в мозговом эквиваленте фоновой болтовни. Они спонтанно распыляют (оранжевый) глутамат химического вещества (зеленые кружки), который связывается с рецепторами NMDA (черные овалы) на соседних нейронах. Это активирует фермент киназу eEF2, который подавляет синтез BDNF, фактора роста, обладающего антидепрессивным действием. Обработка кетамином блокирует связывание нейромедиатора с рецепторами (синие точки на черных овалах), что инактивирует фермент, снимая тормоза с трансляции BDNF в белок. Этот скачок запускает быстродействующий антидепрессивный эффект. Источник: Лиза Монтеджиа, доктор философии.D., Юго-западный медицинский центр Техасского университета
(Medical Xpress) – Исследование на мышах выявило нового ключевого игрока в запуске быстрого антидепрессивного ответа, производимого кетамином. Деактивируя малоизвестный фермент, препарат тормозит быстрый синтез ключевого фактора роста, который, как считается, снимает депрессию, говорят исследователи при поддержке Национального института здоровья.
«Другие агенты, которые действуют через этот путь и блокируют фермент, могут также вызывать эффекты, подобные антидепрессантам, и открывать перспективы для разработки новых методов лечения». сказала Лиза Монтеджиа, доктор философии.D., Юго-западного медицинского центра Техасского университета, Даллас, грантополучатель Национального института психического здоровья NIH.
Монтеджа, Эге Кавалали, доктор философии.D., и коллеги сообщили о своих результатах в Интернете 15 июня 2011 г. в журнале Nature.
В отличие от доступных в настоящее время антидепрессантов, которые действуют неделями, кетамин может поднять настроение в течение нескольких часов. И все же побочные эффекты этого животного анестетика ?? а когда-нибудь клубный наркотик ?? препятствовать тому, чтобы это стало практическим лечением. Итак, исследователи изучали механизм его действия в надежде разработать более безопасные альтернативы, которые работают таким же образом.
Более ранние исследования показали, что фактор роста, называемый нейротрофическим фактором головного мозга (BDNF), оказывает действие, подобное антидепрессанту. Чтобы выяснить, участвует ли BDNF в действии кетамина, исследователи дали препарат мышам, генетически модифицированным с отсутствием BDNF. В отличие от контрольных мышей, кетамин не смог вызвать быстродействующий ответ, подобный антидепрессанту, у таких мышей с нокаутом BDNF, подвергшихся экспериментальным ситуациям, которые вызывают депрессивноподобное поведение. Этот и другие тесты подтвердили, что быстрое антидепрессивное действие кетамина зависит от быстрого синтеза BDNF в центре памяти мозга или гиппокампе.
Исследователи определили, что это происходит так быстро ?? в течение 30 минут ?? потому что трудоемкие промежуточные шаги уже выполнены. Требуется только трансляция мРНК BDNF, промежуточной формы, в конечный белок. Напротив, считается, что обычные антидепрессанты действуют через гораздо более длительный и непрямой процесс, который требует, среди прочего, рождения новых нейронов и их интеграции в цепи.
Кетамин достигает этого повышения уровня BDNF, сначала блокируя белок на нейронах (клетках мозга), называемый рецептором NMDA. Команда техасских ученых обнаружила, что эта блокада, в свою очередь, деактивирует фермент, называемый киназой фактора элонгации 2 эукариот (eEF2), который сдерживает синтез BDNF. Таким образом, кетамин (и, предположительно, другие агенты, аналогичным образом выключающие фермент) эффективно тормозят этот антидепрессивный механизм.
Селективного ингибирования киназы eEF2 было достаточно, чтобы вызвать быстродействующий антидепрессивный ответ у контрольных мышей, но не у мышей, лишенных BDNF, ?? объяснил Монтеджиа.
Исследователи обнаружили, что повышение BDNF происходит, когда нейроны находятся в режиме по умолчанию ?? не делать ничего особенного. Но клетки продолжают общаться через низкий уровень фоновой болтовни, спонтанно высвобождая химические мессенджеры, которые связываются с рецепторами. Таким образом, когда кетамин блокирует рецепторы NMDA, он предотвращает связывание с ними естественного химического вещества-посредника, глутамата.
?? Вмешательство в такую спонтанную нейротрансмиссию для запуска производства белка представляет собой новый способ действия лекарства, ?? Монтеджа отметил. ?? Он также может помочь понять, что происходит в мозгу при таких расстройствах, как депрессия.??
Хотя уровни BDNF резко падают после кратковременного повышения, вызванного кетамином, она говорит, что данные также могут поддерживать роль BDNF в долгосрочных антидепрессивных эффектах препарата. Точная роль другого фермента, участвующего в антидепрессивном действии кетамина, еще предстоит определить в свете новых открытий. Прошлой осенью исследователи из Йельского университета сообщили, что препарат вызывает усиление связей между нейронами за счет воздействия на фермент, называемый mTOR.
«Это открытие нового пути, участвующего в опосредовании действия быстродействующих антидепрессантов, дает надежду на разработку новых лекарств быстрого действия», сказал Монтеджия.