Ученые считают, что ключевой фермент, который помогает нашим белкам складываться и функционировать должным образом, также может быть хорошей терапевтической целью для улучшения здоровья кровеносных сосудов при таких заболеваниях, как диабет и атеросклероз.
Фермент представляет собой протеин-дисульфид-изомеразу или PDI, и у ученых появляется все больше доказательств того, что PDI необходим для здорового ремоделирования эндотелиальных клеток, выстилающих наши кровеносные сосуды, и для образования новых кровеносных сосудов, когда они нам нужны. Этот естественный процесс называется ангиогенезом, и он нарушается при диабете.
"Если мы знаем ключевой медиатор, вызывающий это, возможно, мы сможем нацелить молекулу и решить проблему," говорит доктор. Масуко Ушио-Фукаи, сосудистый биолог Центра сосудистой биологии Медицинского колледжа Джорджии Университета Огаста.
Ушио-Фукаи – главный исследователь по новому $ 1.Грант в размере 4 миллионов от Национального института здоровья для дальнейшего достижения цели и продвижения к "терапевтический" ангиогенез.
Ее отправная точка – АФК, или активные формы кислорода. Многие из нас слышали о ROS, в основном о том, что этот естественный побочный продукт использования кислорода вреден для нас. Но при нормальном уровне АФК выполняет нормальные функции, которые включают работу в качестве сигнальной молекулы, способствующей ангиогенезу. В условиях диабета эндотелиальные клетки производят слишком много АФК, поэтому ангиогенез не помогает восстановить сосудистую сеть.
Вот где приходит PDI one. Команда Ушио-Фукаи показала, что хотя нормальные уровни ROS активируют PDI, высокие уровни, обнаруженные при диабете, инактивируют его.
У исследовательской группы есть доказательства связи АФК с одной из основных форм PDI, PDIA1, как у нормальных мышей, так и у мышей с диабетом, а также эндотелиальных клеток человека. Они также показали, что у мышей с диабетом со сниженной экспрессией PDIA1 нарушен ангиогенез.
Влияние высоких уровней ROS и низкого PDI, обнаруженных при диабете, вызывает еще больший резонанс. Они также обнаружили, что PDI помогает регулировать электростанции, называемые митохондриями, в наших эндотелиальных клетках.
Когда они сбивают PDI, митохондрии становятся фрагментированными. Они буквально выглядят по-другому, и они больше не делятся, а рекомбинируют, как обычно, чтобы увеличить производство энергии. Затем они обнаружили, что PDI также регулирует Drp1, ключевой регулятор деления, которое представляет собой расщепление, которое сначала должно произойти для митохондрий для рекомбинации.
С новым грантом NIH одним из многих пунктов дальнейшего исследования является взаимосвязь между PDIA1 и Drp1. Вопросы, на которые они хотят получить ответы, включают, помогают ли они вместе поддерживать эффективное функционирование митохондрий в здоровых эндотелиальных клетках и могут ли они помочь предотвратить их фрагментацию при диабете.
Активность PDI также влияет на заживление ран, на которое, как известно, влияет диабет, с такими проблемами, как хронические язвы на ногах – болезненный пример. У их мышей с нокаутом PDI заживление ран явно нарушено, говорит Ушио-Фукаи, как и в их животной модели диабета. Но когда они вводят специфичный для эндотелиальных клеток PDI, заживление восстанавливается.
Теперь они продолжают анализировать свою теорию о том, что PDIA1 получает сообщение о содействии ангиогенезу от АФК, например перекиси водорода, путем активации AMPK. AMPK – это фермент с огромным набором функций, в том числе он служит датчиком энергии для клеток, помогая поддерживать энергетический гомеостаз. Это включает в себя регулирование производства и уничтожения электростанций клеток и различных метаболических функций, включая метаболизм глюкозы. Как и PDI, AMPK также нарушается при диабете.
Если их выводы об этих ключевых взаимосвязях сохранятся, они надеются однажды доставить больше PDI в наши эндотелиальные клетки с помощью небольших путешествующих пакетов, называемых экзосомами, естественного механизма, который клетки используют для связи и обмена содержимым.
В настоящее время на рынке есть только ингибитор PDI для лечения проблем с чрезмерным свертыванием крови, который явно не будет полезен при диабете, говорит Ушио-Фукаи.
Эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды, обычно неподвижны, но, поскольку по ним постоянно течет кровь, нет ничего необычного в том, что они нуждаются в ремоделировании, даже в замене даже при хорошем здоровье. Этот прямой, постоянный контакт с кровью делает эндотелиальные клетки ранней жертвой диабета.
Эндотелиальные клетки могут разрушаться, становиться протекающими, умирать или даже образовывать рубцовую ткань, что плохо влияет на кровоток. Если необходимы совершенно новые кровеносные сосуды, задействуются также гладкомышечные клетки сосудов, которые образуют внешнюю поверхность сосудов, и сократительные клетки, называемые перицитами, которые помогают поддерживать движение крови.
По словам Ушио-Фукаи, опыт использования антиоксидантов для снижения уровня ROS при таких состояниях, как диабет, потерпел неудачу, по-видимому, потому, что они понижают уровень ROS слишком низко, и ангиогенез не будет работать в этом сценарии.