Подтипы глиомы определяют, как распространяются опасные опухоли, избегая антиангиогенного лечения

Многопрофильная исследовательская группа определила новый механизм, с помощью которого опасные опухоли головного мозга, называемые глиомами, развивают устойчивость к антиангиогенному лечению. В отчете команды, опубликованном в сети Интернет в Cancer Cell, описывается, как разные молекулярные подтипы глиомных клеток используют разные стратегии для распространения по мозгу и как антиангиогенное лечение выбирает устойчивый к лечению подтип клеток.

"Несмотря на огромные фундаментальные и клинические исследования, лечение глиобластомы и других злокачественных глиом остается одной из самых сложных задач в клинической онкологии," говорит Ракеш Джайн, доктор философии, директор Edwin L. Steele Laboratories for Tumor Biology в отделении радиационной онкологии Массачусетской больницы общего профиля (MGH) и соавтор отчета. "Глиобластомы сильно васкуляризированы и тесно взаимодействуют с уже существующими кровеносными сосудами для получения кислорода и питательных веществ. Они также содержат очень разнообразную популяцию клеток с характеристиками стволовых и других клеток, обнаруженных в головном мозге, и могут использовать разные стратегии для набора или доступа к кровеносным сосудам, в зависимости от местной микросреды и применяемого лечения."

Предыдущие исследования показали несколько способов миграции глиомы в головном мозге, в том числе: "коопция" в которых отдельные клетки мигрируют по кровеносным сосудам или в виде плотных кластеров, что приводит к образованию новых кровеносных сосудов. Чтобы изучить механизмы, лежащие в основе этих двух стратегий, исследовательская группа, в основном состоящая из исследователей из MGH и Калифорнийского университета в Сан-Франциско (USCF), сосредоточила внимание на белке под названием Olig2, который обычно участвует в развитии клеток мозга, называемых олигодендроцитами, и экспрессируется в большинстве подтипы глиомы.

Предшественники олигодендроцитов (OPCs), которые экспрессируют Olig2, могут действовать как предшественники глиомы; а внутри OPC передача сигналов, контролируемая белком Wnt7, как известно, играет роль в развитии сосудов эмбриона в головном мозге, включая миграцию клеток по кровеносным сосудам. Серия экспериментов команды показала следующее:

Олиг2-положительные клетки глиомы проникают в ткань головного мозга путем кооптации одной клетки, не затрагивая существующую сосудистую сеть. Для этой стратегии требовалась повышенная экспрессия Wnt7 в этих клетках.

Olig2-отрицательные клетки растут в виде кластеров вокруг кровеносных сосудов, которые имеют увеличенный размер и плотность, и экспрессируют высокие уровни ангиогенного фактора VEGF. Олиг2-отрицательные глиомы демонстрируют нарушение гематоэнцефалического барьера и повышенную активацию клеток врожденного иммунитета, что приводит к нейровоспалению.

На мышиной модели Olig2-положительных глиом, экспрессирующих Wnt7, лечение препаратами, которые ингибируют Wnt или другой белок в пути Wnt, вызывало у клеток глиомы потерю контакта с кровеносными сосудами и образование кластеров, обычно наблюдаемых в Olig2-отрицательных глиомах.

У мышей, которым имплантированы Olig2-положительные, экспрессирующие Wnt7 клетки из глиом человека, лечение поздних стадий опухолей ингибитором Wnt и химиотерапевтическим препаратом темозоломидом улучшило выживаемость по сравнению с одним темозоломидом.

Обработка клеточных линий глиомы ингибитором VEGF бевацизумабом стимулировала одноклеточную сосудистую ко-опцию, скорее всего, за счет увеличения экспрессии Olig2. Анализ резистентных к бевацизумабу клеток, включая парные образцы от пациентов-людей, взятых до и после лечения бевацизумабом, подтвердил вывод о том, что лечение анти-VEGF выбрано для Olig2-положительных, экспрессирующих Wnt клеток, которые используют эту сосудистую стратегию.

"Мы обнаружили, как передача сигналов Wnt управляет процессом одноклеточной сосудистой кооптации в глиомах, механизм, который сильно индуцируется антиангиогенным лечением," говорит Джайн, повар-профессор радиационной онкологии (биологии опухолей) Гарвардской медицинской школы.