Астроцитомы и олигодендроглиомы – это подтипы рака мозга, называемого глиомой. Эти неизлечимые опухоли головного мозга возникают из глиальных клеток, типа поддерживающих клеток в центральной нервной системе. "Глиомы низкой степени злокачественности", которые сравнительно медленно растут, распространяются диффузным образом по головному мозгу, и их очень трудно полностью устранить хирургическим путем. Во многих случаях эффективность лечения химиотерапией и лучевой терапией очень ограничена. Глиомы могут перерасти в чрезвычайно агрессивные глиобластомы.
Глиомы низкой степени злокачественности имеют одну общую особенность: более чем в 70% случаев обнаруживается одна и та же генная мутация в опухолевых клетках. Идентичный "опечатка" в ДНК вызывает обмен одного специфического белкового строительного блока (аминокислоты) в ферменте под названием изоцитратдегидрогеназа 1 (IDH1). В результате большинство раковых клеток не следуют первоначальному плану построения белка; в 132-м положении в последовательности молекулы они вставляют аминокислоту гистидин вместо аргинина.
"Эта частая и высокоспецифичная мутация сразу же привлекла наше внимание как иммунологов: в раковых клетках обмен аминокислот придает белку новые свойства, которые могут быть распознаны собственными иммунными клетками организма," говорит проф. Доктор. Майкл Платтен, возглавляющий Отдел клинического сотрудничества "Нейроиммунология и иммунология опухолей головного мозга" на ДКФЗ; он также работает старшим консультантом в отделении нейроонкологии университетской клиники Гейдельберга.
Ни один другой тип опухоли не демонстрирует такую же мутацию с такой частотой. Мутантный белок можно надежно обнаружить с помощью высокоспецифичного антитела, разработанного профессором. Доктор. Андреас фон Даймлинг, невропатолог университетской больницы и DKFZ. Эта форма IDH1 присутствует на поверхности всех опухолевых клеток и полностью специфична для опухоли. "Это предполагает, что мы могли бы использовать вакцину, чтобы предупредить иммунную систему пациента о мутанте IDH1, борясь с опухолью, не повреждая здоровые клетки," Платтен объясняет.
В сотрудничестве с командой врачей и ученых из университетской больницы Гейдельберга, DKFZ и университетов Майнца, Тюбингена и Гамбурга Платтен и его коллеги сделали первый успешный шаг к созданию вакцины, которая специально нацелена на мутацию в опухоли.
Исследователи сконструировали искусственную версию сегмента IDH1 с характерной мутацией, используя отдельные аминокислоты. Эта версия пептида, состоящая из 15 строительных блоков, точно соответствовала одной из молекул презентации на поверхности опухолевых клеток. Это важно, потому что иммунные клетки реагируют только на цель, представленную на так называемом "Молекулы MHC" на поверхности клетки. Если такой подходящей презентации нет, организм не получит иммунного ответа.
Чтобы сделать выводы об иммунной системе человека из экспериментов по вакцинации, исследователи использовали мышей, клетки которых были оснащены молекулами MHC человека. "После вакцинации животных пептидом мы смогли обнаружить иммунные клетки и антитела, которые специфически распознавали измененный IDH1 опухолевых клеток, а не нормальную форму фермента в здоровых клетках," говорит доктор. Тереза Шумахер, первый автор исследования.
У экспериментальных животных этот специфический иммунный ответ, вызванный вакцинацией, останавливал рост раковых клеток, которые проявляли характерную мутацию IDH1. Как и предполагалось, вакцинация не нарушила работу нормального фермента IDH1, который играет роль в энергетическом обмене всех здоровых клеток организма.
"У некоторых пациентов с глиомой низкой степени злокачественности мы также обнаружили спонтанный иммунный ответ против измененного IDH1," Платтен говорит. "Это хороший знак; это говорит о том, что вакцинация на основе пептида может фактически поддерживать собственную иммунную систему организма в борьбе с раковыми клетками." Это дает "вакцинационная терапия" хорошие шансы на успех, по мнению врачей Гейдельберга. В клинических испытаниях, которые должны начаться в начале следующего года при поддержке Немецкого консорциума трансляционных исследований рака (DKTK), они планируют впервые изучить безопасность вакцины против глиом на основе мутантного IDH1 у людей.
"Большинство глиом низкой степени злокачественности не могут быть полностью удалены хирургическим путем и поэтому часто рецидивируют," говорит проф. Вольфганг Вик, медицинский директор отделения нейроонкологии и руководитель отдела клинического сотрудничества "Нейроонкология" на ДКФЗ. "Таким образом, пациенты получат огромную пользу от вакцины, которая предотвращает это."