В результатах, представленных на ASCO 2013, исследование онкологического центра Университета Колорадо предоставляет важные детали для недавно идентифицированного драйвера и мишени аденокарциномы легких: реаранжировки гена RET. Это открытие является важным шагом на пути, подобном той, которая привела к одобрению FDA препарата кризотиниб, который нацелен на несколько аналогичную перестройку в гене ALK. Для сравнения, перегруппировка ALK присутствует в 3-5 процентах случаев рака легких, тогда как настоящее исследование обнаружило перестройку RET в 8 из 51 (15).7 процентов) из обогащенной когорты образцов пациентов, которые не показали доказательств других изменений онкогенов.
"Это захватывающая находка. На примере ALK-положительного рака легкого мы знаем, что не только такие перестройки представляют собой мишени, которые можно подделать, но и что, по крайней мере, в случае ALK, препараты, соответствующие этим мутациям, могут привести к ошеломляющему улучшению жизни целевой подгруппы. больных раком легких," говорит Марилейла Гарсия, доктор философии, исследователь онкологического центра CU и профессор Медицинской школы CU.
На мутацию ALK нацелен кризотиниб, что часто приводит к улучшениям у пациентов с раком легких ALK +. Теперь кажется, что мутация RET может быть нацелена аналогичным образом, даже, возможно, с существующими ингибиторами тирозинкиназы (TKI), включая вандетаниб, сунитиниб, сорафениб и понатиниб, которые уже используются в клинике для лечения других типов опухолей.
"Мы начинаем разбирать эти подмножества рака легких. И по мере того, как мы находим драйверы, а затем сопоставляем их с лекарствами, мы все чаще можем предлагать лечение, направленное на генетическую зависимость от конкретного рака. Рак ALK-положительный? Вы нацелены на это с помощью кризотиниба. Теперь скажите, что рак является RET-положительным? Кажется многообещающим, что мы сможем нацелить и эту мутацию," говорит Роберт С. Добеле, доктор медицинских наук, исследователь Онкологического центра CU и доцент кафедры медицинской онкологии Медицинской школы CU.
В частности, группа разработала анализ FISH для проверки доказательств перестройки RET в образцах пациентов с аденокарциномой легких. Ген RET инвертируется с соседними генами KIF5B, CCDC6 и NCOA4 для создания нового гибридного гена, который содержит компоненты из обоих генов. Затем этот гибридный ген производит белок, который всегда включен и стимулирует рост этих раковых клеток. Затем исследователи подтвердили наличие этих перегруппировок методом ПЦР.
Доклинические данные показывают, что существующие TKI, упомянутые выше, ингибируют активность этого слитого белка RET, тем самым останавливая онкогенную способность мутации и, в конечном итоге, рост этих раковых клеток.
"Этот тест важен," Гарсия говорит. "Один из уроков ALK-положительного рака легких состоит в том, что вам нужно не только знать, что мутация вызывает рак и что лекарство может остановить его действие, но и нужно знать, у кого есть перегруппировка."
Групповой тест является важным шагом на пути к окончательному назначению целевых TKI только пациентам, которые с наибольшей вероятностью получат пользу, а именно тем, которые в групповом FISH-анализе имеют ген RET-слияния.