В то время как роль передачи сигналов эстрогена в развитии опухоли хорошо изучена при раке груди и яичников, его роль в противоопухолевом иммунитете широко не изучалась. Однако новое исследование Института Вистар показало, что передача сигналов эстрогена отвечает за иммуносупрессивные эффекты в микросреде опухоли при разных типах рака.
Эти результаты открывают путь к сочетанию иммунотерапевтического лечения с антиэстрогеновыми препаратами, которые могут значительно продлить выживаемость. Результаты исследования опубликованы в журнале Cancer Discovery.
"Мы знаем о влиянии эстрогена непосредственно на опухолевые клетки, но микросреда опухоли играет решающую роль в определении злокачественного прогрессирования, а также реакции на терапию," сказал Хосе Р. Конехо-Гарсия, М.D., Ph.D., профессор программы «Микроокружение и метастазирование опухолей» в Институте Вистар и ведущий автор исследования. "Оба рецептора эстрогена экспрессируются на большинстве иммунных клеток, поэтому мы знали, что эстроген должен играть большую роль в развитии рака."
Гормоны эстрогена связываются с двумя высокоаффинными рецепторами эстрогена (ERα и ERβ), и когда опухоль является ER-положительной, она может получать сигналы от эстрогена, которые способствуют ее росту и усиливают ее роль в злокачественном прогрессировании. Из-за этого ER-положительный рак молочной железы часто лечится антиэстрогеновой терапией, такой как тамоксифен, которая, как было показано, имеет как положительные, так и отрицательные эффекты. Хотя он снижает передачу сигналов эстрогена в опухоли, он может усиливать передачу сигналов эстрогена в других частях тела. Та же терапевтическая стратегия была протестирована при раке яичников, но результаты показали лишь умеренную эффективность: около 31 процента случаев рака яичников приходятся на ERα, а около 60 процентов – на ERβ.
Конехо-Гарсия и его коллеги обнаружили, что передача сигналов эстрогена тесно связана как с накоплением, так и с активностью миелоидных супрессорных клеток (MDSC), набора иммунных клеток, связанных с устойчивостью к лечению опухолей. Эстроген обеспечивает иммуносупрессию в двухстороннем подходе с участием MDSC. Во-первых, эстроген стимулирует мобилизацию MSDC. Затем, в то же время, он делает подмножество MDSC более иммуносупрессивным in vivo. Добавки эстрогена ускоряли рост нескольких моделей нечувствительных к эстрогену опухолей у иммунокомпетентных животных, в то время как снижение выработки эстрогена путем резекции яичников усиливало противоопухолевый иммунитет и замедляло прогрессирование злокачественных новообразований. Важно отметить, что различия в прогрессировании опухоли исчезли у мышей с иммунодефицитом, демонстрируя, что эстроген-опосредованное ускорение роста опухоли зависит от ослабления защитного противоопухолевого иммунитета.
Они также продемонстрировали, как ERα отвечает за усиление активности нескольких путей, которые уже связаны с развитием рака. Этот рецептор эстрогена активировал путь STAT3, который уже был связан с выживанием раковых клеток и размножением MDSC у носителей рака. Он также смог активировать этот путь за счет повышения активности JAK2 и SRC, двух белков, связанных с развитием рака и иммунным ответом.
Эти раковые пути активируются при различных воспалительных формах рака в неопухолевых клетках, таких как рак груди, рак яичников и меланома. Поскольку эстроген присутствует не только у женщин в пременопаузе, но и у мужчин, и у женщин в постменопаузе, авторы предполагают, что изучение терапевтических стратегий антиэстрогенов может привести к новым методам лечения различных видов рака. Эта стратегия может остановить мобилизацию MDSC и инициацию опухоли.
"Эстрогены оказывают сильное влияние на противоопухолевый иммунитет и способствующую развитию опухоли инфляцию, которая полностью не зависит от их прямого действия на опухолевые клетки," Конехо-Гарсия добавлен. "Мы считаем, что в связи с продолжающимся развитием новых видов иммунотерапии для лечения рака, комбинированные стратегии могут значительно продлить выживаемость больных раком независимо от рецепторов эстрогена только в опухолевых клетках."
Группа развития бизнеса Wistar ищет специального лицензионного партнера для разработки использования антиэстрогенных терапевтических средств в широком диапазоне онкологических показаний, которые традиционно не связаны с терапией антагонистами рецепторов эстрогена.