Клетки и ткани – это не просто статические структуры. Они обладают способностью чувствовать и динамически реагировать на внешние сигналы, чтобы гарантировать, что они адаптируются к постоянно меняющейся внешней среде. Теперь исследователи из Университета Цукубы идентифицировали новый белок, который играет центральную роль в передаче внешних механических сигналов клеткам стенок кровеносных сосудов. В новом исследовании они показывают, как белок тромбоспондин-1 (Thbs1) обеспечивает укрепление стенок кровеносных сосудов во время механического стресса и, наоборот, как отсутствие Thbs1 может привести к ослаблению стенок кровеносных сосудов.
Все ткани, включая кровеносные сосуды, состоят из различных типов клеток и окружающих их белков, последний также называется внеклеточным матриксом (ВКМ). Контроллер ЭСУД не только обеспечивает стабильное крепление ячеек к внешней конструкции, но также служит средством передачи механических импульсов. В кровеносных сосудах наиболее важные механические сигналы исходят от пульсирующего кровотока, а также от постоянно меняющегося кровяного давления. Хотя было описано, что большое количество белков играет роль во взаимодействии между клетками и ЕСМ, четкое понимание того, как это механическое микросредство координируется для поддержания структурной и функциональной целостности кровеносных сосудов, отсутствует.
"Кровеносные сосуды постоянно подвергаются сильным механическим воздействиям извне, поэтому они должны адаптироваться к ним, переводя эти сигналы в правильные клеточные реакции," говорит автор-корреспондент профессор Хироми Янагисава. "Целью нашего исследования было углубить наше понимание взаимодействия между кровеносными сосудами и механическим стрессом при нормальной биологии и во время высокого стресса, например, при гипертонии."
Модель, иллюстрирующая сигнальный путь Thbs1 / integrin / YAP при ремоделировании стенок сосудов. Циклическое растяжение индуцирует секрецию Thbs1, который связывается с интегрином αvβ1 и способствует созреванию комплекса FA-актин, тем самым опосредуя ядерное перемещение YAP посредством инактивации пути Rap2 и Hippo. In vivo передача сигналов Thbs1 / интегринов / YAP может привести к созреванию FA после индуцированной ТАС перегрузки давлением для защиты стенки аорты. Напротив, передача сигналов Thbs1 / integrins / YAP приводит к образованию неоинтимы (NI) после прекращения кровотока путем перевязки сонной артерии. ЭК: эндотелиальные клетки, SMC: гладкомышечные клетки, EL: эластичная ламелла, LCA: левая сонная артерия.
Для достижения своей цели исследователи подвергли гладкомышечные клетки (ГМК) крыс циклическому растяжению, чтобы имитировать пульсирующий кровоток, и обнаружили, что механический стресс приводит к тому, что ГМК производят больше Thbs1 и секретируют его. Затем они обнаружили, что Thbs1 взаимодействует с определенными интегринами, семейством белков, которое связывает клетки с ECM, для усиления так называемых фокальных адгезий, которые являются опорными точками, которые помогают поддерживать клеточное натяжение, а также правильно ориентировать клетки в ответ на механическое растяжение.
"Эти результаты показывают, что Thbs1 играет важную роль в клеточном ответе на относительно легкий механический стресс," говорит ведущий автор профессор Йошито Ямасиро. "Затем мы хотели узнать, как Thbs1 участвует в более экстремальных случаях механического стресса, например, при тяжелой гипертонии."
Чтобы смоделировать гипертензию, исследователи выполнили поперечное сужение аорты (TAC) у мышей. TAC заставляет сердце перекачивать кровь в сторону сильно суженной аорты, что приводит к высокому кровяному давлению и высокому механическому воздействию на стенку аорты. Хотя все нормальные мыши пережили эту процедуру, одна треть мышей, лишенных Thbs1, умерла от разрыва аорты в результате ослабления стенки аорты из-за нарушения взаимодействия между клетками стенки кровеносных сосудов и ECM.
"Это поразительные результаты, которые показывают, что Thbs1 является центральным внеклеточным медиатором механотрансдукции," говорит профессор Янагисава. "Наши результаты позволяют по-новому взглянуть на биомеханику стенки сосуда, которая имеет отношение к гипертонии, одному из самых распространенных заболеваний сегодня. Мы надеемся, что наши открытия будут способствовать разработке новых методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний."