Исследователи из Исследовательского института детской больницы Лос-Анджелеса Saban определили неожиданную и важную роль онкогена MDM2 в стимулировании экспрессии онкогена MYCN, необходимого для роста и выживания клеток ретинобластомы. Их результаты опубликованы 17 октября в онлайн-выпуске журнала Nature Oncogen.
Ретинобластома – это детская опухоль сетчатки, обычно поражающая детей в возрасте от одного до двух лет. Несмотря на то, что это редко, это самая распространенная злокачественная опухоль глаза у детей, и, если ее не лечить, ретинобластома может быть фатальной или привести к слепоте. Это также сыграло особую роль в понимании рака, поскольку было обнаружено, что ретинобластомы развиваются в ответ на мутацию и потерю одного гена – гена RB1.
Предыдущие исследования, проведенные в лаборатории главного исследователя Дэвида Кобриника, доктора медицинских наук, Центра зрения и отделения офтальмологии Детской больницы Лос-Анджелеса, показали, что ретинобластома человека возникает из клеток колбочек. В этом исследовании изучались характеристики, которые делают эти клетки предрасположенными к ретинобластоме, когда RB1 инактивирован, что делает возможной неконтролируемую пролиферацию клеток.
"Важным отличием колбочек от клеток сетчатки других типов является высокая экспрессия MDM2 и MYCN," сказал первый автор Дунлай Ци, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Cobrinik. "Мы показали перекрестные помехи между этими двумя онкобелками, в которых MDM2 способствует экспрессии MYCN в клетках ретинобластомы."
MDM2 считается онкогеном (ген, способствующий развитию рака), потому что он может способствовать превращению нормальной клетки в раковую. До недавнего времени считалось, что MDM2 делает это в основном за счет ингибирования белка-супрессора опухолей, p53, который вызывает апоптоз аберрантно пролиферирующих клеток. Однако MDM2 также играет ключевую р53-независимую роль в различных сигнальных путях, и исследователи обнаружили, что одна из таких ролей особенно важна при ретинобластоме.
Белок, который, как было установлено, регулирует MDM2, MYCN, также играет важную роль в пролиферации клеток. Помимо присутствия в ретинобластоме, MYCN усиливается в 20-25% опухолей нейробластомы и коррелирует с запущенным заболеванием и плохим прогнозом. Он также играет роль в других детских раковых заболеваниях, таких как медуллобластома, что делает MYCN потенциально важной терапевтической мишенью.
Однако, поскольку MYCN было особенно трудно заблокировать с помощью малых молекул, следующим шагом исследователей CHLA будет поиск путей воздействия на механизм, с помощью которого MDM2 регулирует экспрессию MYCN.
"Эта идентификация критического и неожиданного узла в сигнальной цепи ретинобластомы теоретически может привести к фармакологическому нацеливанию," говорит Кобриник, который также работает с Глазным институтом Роски, отделениями офтальмологии и биохимии & Молекулярная медицина и Центр комплексного лечения рака Норриса в Медицинской школе Кека Университета Южной Калифорнии.
Исследование также отвечает на давние дебаты среди исследователей о том, зависит ли ретинобластома человека в большей степени от MDM2 или члена его семьи MDM4, впервые показывая, что именно MDM2, а не MDM4 играет решающую роль в росте опухоли.