Открытие, сделанное исследователями Комплексного онкологического центра Линебергера Университета Северной Каролины, может позволить ученым точно настроить генно-инженерные иммунные клетки, чтобы повысить их убивающую способность против опухолей или снизить уровень их активности в случае серьезных побочных эффектов.
В исследовании, опубликованном в журнале Cancer Cell, исследователи во главе с Джанпьетро Дотти из UNC Lineberger, доктор медицинских наук, сообщили о новых выводах о регуляции костимулирующих молекул, которые могут быть использованы для активации убивающих рак иммунных клеток – химерных антигенных рецепторов T-клеток, или CAR. -T – или снизить свою активность.
"В иммунологии всегда важен баланс; вы не хотите иметь слишком сильную активацию Т-клеток, и вы не хотите, чтобы активация Т-клеток была слишком низкой," сказал Пэйшун Шоу, Ph.D., научный сотрудник UNC Lineberger и соавтор исследования. "Мы хотели сохранить активацию Т-клеток и уничтожение опухолей на подходящем или устойчивом уровне."
Клеточная иммунотерапия, или иммунотерапия CAR-T, включает извлечение специфических иммунных клеток из пациентов, создание клеток в лаборатории для поиска опухолевых клеток, отображающих конкретную молекулярную мишень, а затем их повторное вливание для борьбы с раком.
В рамках программы клинической иммунотерапии исследователи UNC Lineberger разработали новые экспериментальные методы лечения CAR-T для лечения Ходжкина и неходжкинской лимфомы, множественной миеломы, нейробластомы и лейкемии, которые изучаются в клинических испытаниях.
"Мы проводим и развиваем клинические исследования CAR-T-клеток как в жидких, так и в твердых опухолях. В этих исследованиях мы тестируем то, что мы называем «новым поколением» CAR-T-клеток, надеясь еще больше повысить терапевтический индекс этой технологии," – сказала Дотти, автор-корреспондент исследования, профессор кафедры микробиологии и иммунологии Медицинской школы UNC и директор программы клеточной иммунотерапии UNC Lineberger. "В этом последнем исследовании подчеркивается, как, объединив переводческую и фундаментальную науку, мы сможем улучшить терапевтические стратегии."
В исследовании «Раковые клетки» исследователи выявили новые стратегии разработки исследуемого CAR-T для увеличения активности модифицированных Т-клеток для более эффективного уничтожения опухолевых клеток или снижения их активности в случае, если лечение вызывает серьезные побочные эффекты.
Они разработали стратегии для улучшения двух разных типов модифицированных Т-клеток. Эти два типа CAR-T-клеток различаются по сигналам, которые их активируют. Во-первых, у них есть рецептор, который распознает определенный маркер опухоли – первый сигнал. Им также нужен второй сигнал, который поможет полностью активировать их и усилить реакцию. Есть два разных типа Т-клеток, которые имеют разные "вторые сигналы" которые активируют их.
Один тип CAR-T стимулируется белком CD28, а другой – 4-1BB. Исследователи UNC Lineberger хотели найти способ регулировать эти белки, чтобы "тонкая настройка" ответ клеток на борьбу с болезнями, поскольку исследователи сообщили, что каждый тип CAR-T имеет различия в том, как долго он обычно сохраняется в организме, чтобы бороться с раком, как быстро он реагирует и сила его ответа.
"Чтобы убить опухолевые клетки, необходимо активировать Т-клетки," Шоу сказал. "Если у вас лучшая активация, у вас больше выброса цитокинов … и клетки могут лучше нацелить опухоль и убить ее. В некоторых случаях мы хотим сделать Т-клетки более сильными, более активными, и в зависимости от типа опухоли мы можем уменьшить активацию Т-клеток, чтобы помочь Т-клеткам выжить и разрастаться."
Ученые обнаружили, что CAR-T, костимулируемый 4-1BB, может увеличивать экспрессию молекулы LCK для увеличения активности клеток.
"Мы обнаружили, что молекула LCK может связываться с CAR, увеличивая активацию CAR-T-клеток и передачу сигналов, что, таким образом, поможет CAR-T-клеткам получить лучший эффект уничтожения опухолей," Шоу сказал.
Также они сообщили об обнаружении нового "выключатель безопасности" механизм снижения активности CAR-T, костимулируемый CD28. Врачи могут использовать предохранительный выключатель, если пациенты испытывают серьезные побочные эффекты от экспериментальной терапии.
Они обнаружили, что могут использовать молекулу SHP1 для снижения активности Т-клеток. Когда они добавляли определенное лекарство, SHP1 связывался с CAR, чтобы снизить активность CAR-T-клеток.
"В присутствии препарата мы можем охладить или ослабить активацию CAR-T-клеток," Шоу сказал. "Преимущество этого переключателя состоит в том, что он не убивает клетки CAR-T; это просто временно снижает активность."
Исследователи хотят изучить, используя эти результаты, для улучшения лечения CAR-T от рака крови, такого как лейкемия, и для потенциального улучшения экспериментальных методов лечения солидных опухолей.
"Исследователи в области иммунотерапии CAR-T теперь хотят решить проблему солидной опухоли," Шоу сказал. "Солидные опухоли обладают иммунодепрессивным микроокружением, поэтому вам нужна более сильная активация CAR-T."