У пациентов с распространенным раком яичников комбинация препаратов, известных как ингибиторы иммунных контрольных точек и ингибиторы PARP, могут вызывать сильные ремиссии, как показали клинические испытания, но до сих пор исследователи не могли предсказать, каким пациентам лечение не принесет пользы. и следует изучить другие варианты. Новое исследование, проведенное учеными Института рака Дана-Фарбер, показывает, что теперь можно заранее идентифицировать таких пациентов.
Исследование, опубликованное сегодня в Интернете компанией Nature Communications, поможет исследователям, тестирующим эту комбинацию, направить таких пациентов на испытания, которые могут иметь больше шансов помочь им.
Авторы исследования обнаружили, что два фактора – конкретный паттерн генных мутаций в опухолевых клетках и свидетельство сильного иммунного ответа на рак – являются маркерами того, будут ли пациенты отвечать на комбинированную терапию. Пациенты, опухолевые ткани которых имели любую из этих особенностей, с большей вероятностью могли держать болезнь под контролем в течение длительного периода времени, тогда как пациенты, в тканях которых отсутствовала какая-либо из этих характеристик, не демонстрировали никакой пользы от комбинации лекарств.
"Принимая во внимание эти факторы, исследователи, ведущие испытания этой комбинации у пациентов с запущенным, устойчивым к химиотерапии раком яичников, могут выбрать людей, которые могут реагировать на эту комбинацию лекарств," говорит Панайотис Константинопулос, доктор медицинских наук.D., директор по трансляционным исследованиям гинекологической онкологии в Dana-Farber, соавтор исследования с Аланом Д. Д’Андреа, доктор медицины, режиссер Сьюзан Ф. Даны-Фарбер. Центр Смита по женским онкологическим заболеваниям.
В то время как ингибиторы контрольных точек – которые лишают опухоли определенной защиты от атаки иммунной системы – работают исключительно хорошо при многих типах рака, рак яичников был исключением. Например, ингибитор контрольной точки PD-1 пембролизумаб вызывает ответ менее чем у 5% пациентов с PD-L1-негативным раком. То же самое и с ингибиторами PARP, которые разрушают раковые клетки, снижая их способность восстанавливать повреждения ДНК. В качестве единственного агента ингибитор PARP нирапариб оказывает положительное влияние всего на 3% пациентов с раком яичников, устойчивым к химиотерапии на основе платины и не имеющим мутации BRCA.
Однако, когда ингибиторы контрольной точки и PARP используются вместе, эти преимущества умножаются. Клиническое исследование TOPACIO / Keynote-162 под руководством Константинопулоса показало, что комбинация пембролизумаб-нирапариб вызвала полный или частичный ответ – полное или ограниченное уменьшение опухолей яичников – у 18% пациентов с платинорезистентным раком яичников. Более того, у 65% участников исследования болезнь держалась под контролем. Для некоторых из тех, кто ответил, эффект длился более года. Результаты были особенно впечатляющими, потому что все участники ранее получали несколько курсов лечения рака яичников, что делает их особенно трудно поддающимися лечению.
Какими бы обнадеживающими ни были эти результаты, руководители исследования не имели возможности заранее определить, каким участникам терапия не поможет. Чтобы узнать, можно ли их идентифицировать, Константинопулос и его коллеги провели два анализа образцов опухолей участников: буквенный поиск аномалий в геноме опухолевых клеток и перепись "измученный" Т-клетки иммунной системы в опухолевой ткани. (Говорят, что Т-клетки истощены, когда они настроены атаковать опухолевые клетки, но не могут этого сделать. Опухоли, содержащие большое количество таких Т-клеток, могут быть особенно уязвимы для препаратов, ингибирующих контрольные точки.Затем исследователи сопоставили свои выводы с информацией о том, реагировали ли пациенты на комбинированную терапию и насколько широко.
Они обнаружили, что пациенты, опухолевые клетки которых несли либо "мутационная сигнатура 3" (набор генных мутаций, связанных с неспособностью восстановить определенные виды повреждений ДНК) или "положительный иммунный балл" (мера сигнальной активности между опухолевыми клетками и иммунной системой) может получить пользу от комбинации пембролизумаб-нирапариб. Пациенты, клетки которых не обладали ни одной из этих функций, не получали такой пользы.
"Пациенты с запущенным или метастатическим раком яичников, устойчивые к стандартным химиотерапевтическим средствам на основе платины, часто имеют несколько дополнительных вариантов лечения," Константинопулос отмечает. "Наши результаты помогут гарантировать, что пациенты, для которых комбинация ингибитор PARP-ингибитор контрольной точки не будет полезной, могут сосредоточиться на других клинических испытаниях методов лечения, которые могут быть для них более эффективными."