Белок, связанный с прогрессированием рака, когда он присутствует в большом количестве внутри опухоли, также неожиданно регулирует создание новых кровеносных сосудов, питающих опухоль снаружи, – сообщает исследовательская группа под руководством ученых онкологического центра Андерсона Университета Техаса в августовском выпуске журнала Cancer Cell.
Используя систему подавления генов на основе наночастиц для блокирования производства белка, исследователи ингибировали образование новых кровеносных сосудов (ангиогенез) в опухоли и вызвали резкое снижение опухолевой нагрузки на мышиной модели рака яичников.
"Мы обнаружили, что EZH2 способствует росту опухоли за счет отключения генов, блокирующих образование новых кровеносных сосудов," сказал старший автор исследования Анил Суд, М.D., профессор кафедры гинекологической онкологии и биологии рака UT MD Anderson. "Опухоли, леченные современными препаратами против ангиогенеза, в конечном итоге прогрессируют. Это исследование представляет новый механизм ангиогенеза, который открывает двери для разработки новых подходов к лечению."
EZH2 является членом группы белков, которые, как известно, подавляют экспрессию генов. Он был связан с прогрессированием и распространением рака мочевого пузыря, груди, простаты и желудка, а также с одним типом рака глотки.
Повышенный EZH2 связан с уменьшением выживаемости пациентов
Исследование 180 опухолей рака яичников показало, что белок сверхэкспрессируется в опухоли в 66 процентах случаев и в эндотелиальных клетках в 67 процентах случаев.
Эндотелиальные клетки выстилают внутреннюю часть кровеносных сосудов и имеют решающее значение для ангиогенеза.
Повышенная экспрессия белка в опухолевых или эндотелиальных клетках была связана с поздней стадией и тяжелой формой заболевания и снижением средней выживаемости. Пациенты с повышенным уровнем EZH2 в опухолях имели медианную выживаемость 2.5 лет по сравнению с 7.33 года для тех, у кого нет. Для сверхэкспрессии в эндотелиальных клетках разница составила 2.33 года против 8.33 года для людей с нормальным уровнем.
В серии лабораторных экспериментов команда обнаружила, что фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), известный стимулятор ангиогенеза, повышает уровень EZH2 в эндотелиальных клетках. Затем EZH2 заглушает ген вазохибина1 (VASH1), который обычно подавляет образование кровеносных сосудов. Подавление гена EZH2 в эндотелиальных клетках опухоли реактивирует VASH1, уменьшая ангиогенез и рост рака яичников у мышей.
Отключение еж2 снижает вес опухоли
Ген ezh2 был направлен отдельно в опухолевые клетки и эндотелиальные клетки путем доставки малых интерферирующих РНК (миРНК) – коротких фрагментов РНК, которые блокируют экспрессию гена – мышам с одним из двух штаммов рака яичников.
Лечение мышей миРНК, которая подавляет ezh2 в эндотелиальных клетках, связанных с опухолью, снижает средний вес опухоли на 62 процента и 40 процентов в двух штаммах рака по сравнению с контрольными мышами.
Попадание в ген только в опухоли мало повлияло на опухолевую нагрузку.
Присутствие молчания как в опухолевых, так и в эндотелиальных клетках снизило средний вес опухоли на 83 процента и 65 процентов в двух штаммах рака.
Дополнительные тесты показали, что подавление ezh2 снижает как количество кровеносных сосудов, обслуживающих опухоли, так и пролиферацию клеток рака яичников, одновременно увеличивая запрограммированную гибель опухолевых клеток.
Система доставки миРНК основана на компоненте панциря ракообразных
Суд и соавтор Габриэль Лопес-Берестейн, М.D., профессор кафедры экспериментальной терапии Университета штата Калифорния, доктор медицины Андерсона, разработал системы доставки, которые упаковывают миРНК с жирным шариком, называемым липосомой, для подавления определенных генов в раковых клетках.
"Эти системы достаточно эффективны для доставки к опухолям и опухолевым клеткам, но не так эффективны для доставки в сосудистую сеть опухоли," Суд сказал. Они совместно разработали новую систему доставки, которая упаковывает миРНК в наночастицы хитозана. Хитозан получают из хитина, структурного компонента панцирей ракообразных.
Наночастицы хитозана несут небольшой положительный электрический заряд, что делает их привлекательными для преимущественно отрицательно заряженных эндотелиальных клеток. Наночастицы проникают в опухоль через сосудистую сеть, поэтому новая система поражает обе цели.
Наночастицы пассивно накапливаются в раковой клетке и сосудистой сети, поскольку они циркулируют в кровотоке. Наночастицы хитозана настолько малы, что могут проходить через крошечные отверстия в сосудистой сети опухоли. Они также накапливаются в других органах, поэтому исследователи работают над добавлением целевой молекулы, которая ограничит поглощение наночастиц опухолями и их сосудистой сетью.