Исследовательское сотрудничество, базирующееся в Университете Кумамото (Япония), выявило новую днРНК, Caren, которая в большом количестве экспрессируется в кардиомиоцитах. Они показали, что он увеличивает выработку энергии за счет увеличения количества митохондрий в кардиомиоцитах и ингибирует активацию белка ATM, ключевого игрока в пути ответа на повреждение ДНК, который ускоряет тяжесть сердечной недостаточности. РНК карена в кардиомиоцитах снижается при старении и повышении артериального давления (гипертонии), что может привести к сердечной недостаточности, и заметно снижается в сердцах пациентов с сердечной недостаточностью. Исследователи считают, что активация карена в кардиомиоцитах может привести к разработке новых методов лечения сердечной недостаточности.
Сердечная недостаточность – это когда сниженная насосная функция (сокращение и расширение) сердечной мышцы не может перекачивать достаточно крови в организм. Это болезнь по-прежнему с плохим прогнозом, и во всем мире растет число пациентов с сердечной недостаточностью. В развитых странах рост числа пациентов с сердечной недостаточностью, особенно пожилого возраста, является серьезной проблемой. Следовательно, существует необходимость в разработке новых эффективных стратегий лечения.
Производство энергии митохондриями необходимо для поддержания сердечной функции. Старение и гипертония, которые увеличивают вероятность развития сердечной недостаточности, вызывают митохондриальную дисфункцию кардиомиоцитов, что приводит к снижению выработки энергии митохондриями и увеличению продукции активных форм кислорода. Активные формы кислорода вызывают повреждение ДНК, что впоследствии активирует ответ на повреждение ДНК, что приводит к обострению сердечной недостаточности. Таким образом, митохондриальная дисфункция и активация реакции на повреждение ДНК привлекли внимание как причина сердечной недостаточности.
Исследовательская группа под руководством профессора Оике из Университета Кумамото определила новую днРНК, широко экспрессируемую в кардиомиоцитах мыши, и назвала ее Карен (обогащенный кардиомиоцитами некодирующий транскрипт). Они также обнаружили, что количество РНК Caren в кардиомиоцитах мышей снижается из-за стресса, что может привести к сердечной недостаточности. Дальнейший анализ функции Caren в сердце мыши показал, что он подавляет снижение насосной функции сердца. Таким образом, исследователи предположили, что старение и стресс уменьшают количество РНК Caren в кардиомиоцитах, тем самым уменьшая ее эффекты и способствуя митохондриальной дисфункции и активации реакции на повреждение ДНК, что приводит к развитию и ухудшению сердечной недостаточности.
Затем исследователи с помощью генной инженерии создали непатогенный аденоассоциированный вирус для избирательного заражения кардиомиоцитов и экспрессии Caren. После заражения вирусом мышей модели сердечной недостаточности они обнаружили, что количество РНК Caren в кардиомиоцитах увеличивалось, количество митохондрий увеличивалось и активация ответа на повреждение ДНК подавлялась по сравнению с мышами, которые были инфицированы контрольным вирусом, таким образом подавляя прогрессирование сердечной недостаточности у мышей. Исследователи также обнаружили, что РНК Caren присутствует в кардиомиоцитах человека и что ее количество обратно коррелирует с уровнем экспрессии маркерных генов сердечной недостаточности в сердечной ткани пациентов с сердечной недостаточностью. (Уровень экспрессии маркерных генов сердечной недостаточности высок в тканях сердца с низким уровнем РНК Caren.Кроме того, они показали, что уменьшение количества человеческой РНК Caren в кардиомиоцитах, генерируемых iPS-клетками человека, снижает способность митохондрий к производству энергии.
"Наши исследования показывают, что увеличение количества РНК Caren в кардиомиоцитах может подавлять начало и прогрессирование сердечной недостаточности, что, как мы ожидаем, может стать стратегией для разработки новых методов лечения сердечной недостаточности," сказал профессор Ойке. "В наших экспериментах на мышах in vivo мы обнаружили, что терапия добавками РНК Caren с использованием аденоассоциированного вируса была эффективной в противодействии прогрессированию сердечной недостаточности. Теперь мы собираемся проверить, имеет ли Caren у человека тот же эффект, который может привести к разработке нового лечения сердечной недостаточности."