Из сотен генов, которые могут быть мутированы в одном случае меланомы, только несколько могут быть верными "водители" рака. В исследовании, опубликованном на прошлой неделе в журнале Nature Genetics, группа ученых из Института Вейцмана выявила одну из причин, вызывающих особенно смертельную подгруппу меланом, число новых случаев которой все еще растет. Этот ген является недавно идентифицированным членом группы генов, называемых генами-супрессорами опухоли. Мутировал примерно в 5.4% меланом. Более того, было обнаружено, что его экспрессия теряется более чем в 30% меланом человека; и эта потеря, согласно открытию, была связана с уменьшением выживаемости пациентов. Это открытие может открыть новые двери для понимания того, как этот рак растет и распространяется, и может привести в будущем к новым направлениям в лечении этого заболевания.
Проф. Ярдена Сэмюэлс и ее команда из отдела молекулярной клеточной биологии Института специально искали гены-супрессоры опухоли в своей базе данных, которая состоит из более чем 500 геномов и экзомов меланомы – последовательностей построения белка – что делает его крупнейшим на сегодняшний день набором данных по меланоме. Как следует из названия, гены-супрессоры опухолей обычно подавляют рост клеток, в том числе раковых. Однако при мутации они действуют как дефектные тормоза клеточной пролиферации. Таким образом, изучение этих генов имеет решающее значение в биологии рака. "Выявление целевых изменений при меланоме является насущной необходимостью. Углубленное понимание функциональных эффектов мутаций в этих генах – первый шаг к раскрытию основного механизма роста меланомы," говорит доктор. Нуар Кутоб, научный сотрудник лаборатории Сэмюэлса, принимавший участие в этом исследовании.
Действительно, последовательности генома меланомы содержали мутации в известных генах-супрессорах опухолей, но был также новый ген, который выделился в поисках команды, названный RASA2. Следующим шагом исследователей было проведение серии функциональных экспериментов, чтобы точно понять, что делает этот ген. Они клонировали как нормальный белок, так и наиболее часто встречающиеся мутировавшие версии, чтобы увидеть их влияние на клетки меланомы. Они обнаружили, что RASA2 регулирует ключевой белок в клетке, называемый RAS. РАС был идентифицирован как главный онкоген, который способствует неконтролируемому росту клеток. Когда они восстановили производство белка в клетках меланомы, в которых были мутации RASA2, эти клетки перестали расти и в конечном итоге погибли.
Пациенты с дисфункциональными путями РАС, как правило, имеют худший прогноз, чем пациенты с другими типами меланомы, и до сих пор ученым не удавалось создать лекарства, которые могут воздействовать на этот путь. "Поскольку путь RAS сильно нарушен при раке, открытие альтернативного механизма его активации может стимулировать лавину дальнейших исследований в этой области и, скорее всего, будет иметь прямое клиническое значение. Теперь мы собираемся сосредоточиться на RASA2, чтобы выяснить, с какими белками он связывается в здоровых клетках и меланоме, а также на их реакцию на таргетную терапию," говорит Сэмюэлс. "Большинство таргетных методов лечения рака в настоящее время работают, подавляя продукты онкогенов, которые являются сверхактивными в клетках меланомы. Однако потеря или мутации генов-супрессоров опухолей, таких как RASA2, также вносят вклад в развитие меланомы; поэтому нашей следующей целью будет обнаружение и изучение целей и партнеров RASA2," говорит Рэнд Арафех, аспирант лаборатории Сэмюэлса и ведущий автор статьи.