В последние годы больницы сообщают о резком увеличении числа случаев очень заразных, трудно поддающихся лечению и часто смертельных, устойчивых к антибиотикам бактерий, устойчивых к карбапенемам Enterobacteriaceae (CRE). Теперь исследователи из Медицинского центра Beth Israel Deaconess (BIDMC) разработали многообещающий метод выявления новых противомикробных препаратов, нацеленных на эти организмы. Исследование опубликовано в апрельском номере журнала ASSAY and Drug Development Technologies.
CRE – это грамотрицательные бактерии, которые часто экспрессируют ген, кодирующий карбапенемазу – фермент, расщепляющий карбапенем и другие антибиотики, и расположенный на "мобильные генетические элементы" так называемые плазмиды, которые могут переходить от одной бактерии к другой. Двумя наиболее распространенными типами CRE являются устойчивые к карбапенемам виды клебсиелл и устойчивые к карбапенемам бактерии Escherichia coli. У пациентов, инфицированных этими бактериями, есть несколько вариантов лечения антибиотиками.
"Центры США по контролю и профилактике заболеваний недавно классифицировали эти устойчивые к карбапенемам организмы по их высшему и наиболее актуальному уровню угрозы устойчивости к противомикробным препаратам," сказал Джеймс Кирби, доктор медицины, директор лаборатории клинической микробиологии BIDMC и доцент кафедры патологии Гарвардской медицинской школы. "К сожалению, для лечения CRE часто остаются либо неэффективные, либо только токсичные противомикробные препараты. Более того, CRE особенно пугают, так как сейчас они становятся все более распространенными в Соединенных Штатах и во всем мире."
Хотя существует острая потребность в новых противомикробных средствах против CRE и других появляющихся устойчивых к антибиотикам бактерий, количество новых антибиотиков, которые были разработаны и одобрены, неуклонно сокращалось в последние десятилетия. Чтобы определить новые или существующие лекарства, которые могут разрушить CRE с множественной лекарственной устойчивостью, Кирби и доктор наук Кеннет Смит изучили около 10 000 соединений с известной активностью – так называемых известных биоактивных молекул, – включая большинство ранее одобренных FDA лекарств, ветеринарных препаратов и ингибиторов различных клеточные процессы, которые в настоящее время не используются в качестве терапевтических средств.
Посредством процесса, называемого высокопроизводительным скринингом, исследователи пытались выяснить, может ли какое-либо из этих соединений либо непосредственно подавлять рост CRE, либо восстанавливать эффективность карбапенема против этих организмов.
В результате этих скрининговых экспериментов было обнаружено, что 79 соединений ингибируют CRE. Из них три уже были одобрены для использования у людей и в ветеринарии: азидотимидин (также известный как AZT, средство от ВИЧ-инфекции), спектиномицин (средство от гонореи) и апрамицин (ветеринарный противомикробный препарат). При тестировании против большого количества штаммов CRE, три соединения были широко активны против штаммов.
"Эти противомикробные препараты в настоящее время используются для других целей и в настоящее время не рассматриваются в качестве средств лечения CRE, однако наши результаты предполагают, что они потенциально могут быть повторно использованы для лечения CRE," сказал Смит. Апрамицин и спектиномицин представляют особый интерес, поскольку они имеют минимальные побочные эффекты, что делает их потенциально идеальными новыми терапевтическими вариантами для лечения инфекции CRE.
Смит добавил, что, хотя эти препараты могут использоваться сами по себе для лечения инфекции CRE, их также можно использовать в качестве отправных точек для дальнейшей разработки лекарств. "В частности, эти антибиотики можно структурно модифицировать для дальнейшего повышения их активности и предотвращения развития к ним устойчивости," он объяснил.
Следующим шагом в этом направлении исследований является изучение эффективности идентифицированных препаратов на животной модели инфекции CRE. "Мы также используем ту же технологию высокопроизводительного скрининга для исследования коллекции из более чем 200 000 совершенно новых соединений с еще не охарактеризованной биологической активностью в надежде определить новые классы соединений с высокой активностью против CRE и других патогенов с множественной лекарственной устойчивостью," Кирби сказал.