Исследователи определили новую потенциальную мишень иммунотерапии при раке поджелудочной железы, который до сих пор был печально известен устойчивостью к лечению препаратами, блокирующими иммунные контрольные точки, эффективными против множества других видов рака.
Исследовательская группа онкологического центра Андерсона Университета Техаса обнаружила избыточную экспрессию иммунной контрольной точки VISTA на иммунных клетках, особенно макрофагах, которые инфильтрировали опухоли поджелудочной железы. Их статья будет опубликована в пятницу в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
"VISTA является потенциальной терапевтической мишенью при раке поджелудочной железы, и есть несколько антител, блокирующих VISTA, в стадии клинической разработки," сказал соавтор Падмани Шарма, М.D., Ph.D., профессор кафедры онкологии мочеполовой медицины и иммунологии. "Также необходимо провести дополнительные исследования, чтобы увидеть, сможем ли мы найти другие мишени для этих VISTA-положительных клеток."
Существующие ингибиторы иммунных контрольных точек, которые вызывают иммунную атаку на рак, блокируя тормоза Т-клеток PD-1 и CTLA-4, оказались неэффективными против рака поджелудочной железы, одного из самых смертоносных видов рака. Пятилетняя выживаемость пациентов с раком поджелудочной железы составляет 7 процентов или меньше.
Команда под руководством Шармы и лауреата Нобелевской премии 2018 года Джима Эллисона, доктора философии.D., профессор и заведующий кафедрой иммунологии, намеревались пролить свет на инфильтрацию иммунных клеток и проявление контрольных точек, подавляющих иммунитет, при раке поджелудочной железы, сравнивая эти опухоли с меланомой, раком, который наиболее уязвим для блокады иммунных контрольных точек.
Сначала они проанализировали экспрессию девяти иммунных ингибирующих генов в 23 нелеченных, хирургически удаленных опухолях рака поджелудочной железы и обнаружили, что результаты разделили пациентов на две группы: 11 с высокой экспрессией ингибирующих генов и 12 с низкой экспрессией.
У пациентов с низкой экспрессией иммунных ингибиторов средняя выживаемость составляла 37 месяцев по сравнению с 20 месяцами в группе с высокой экспрессией, что указывает на потенциальное иммунное влияние на общую выживаемость.
Архитектура опухоли: строма и злокачественные клетки
Опухоли рака поджелудочной железы включают высокую плотность стромы, доброкачественных поддерживающих клеток, в то время как меланома находится на другом конце спектра с минимальной стромой. Эти различия вошли в игру при анализе команды. Опухоли поджелудочной железы на 30 процентов состояли из злокачественных клеток и на 70 процентов из стромы, тогда как в опухолях меланомы эти пропорции изменились.
Шарма отмечает, что в дополнение к совершенно разному соотношению стромальных клеток, архитектура типов опухолей также расходится. "При меланоме большая площадь злокачественных клеток окружена тонким слоем стромы. С раком поджелудочной железы это больше похоже на раковые клетки, строму, раковые клетки, строму ? смешанный."
Анализ 29 нелеченых опухолей рака поджелудочной железы и 44 необработанных меланом выявил более сильное проникновение атакующих иммунных Т-клеток в меланоме, а также более высокие уровни клеток, экспрессирующих молекулы ингибиторной контрольной точки PD-1 и его активирующий лиганд PD-L1, на которые успешно воздействуют ингибиторы. лечить меланому. Однако опухоли поджелудочной железы имели гораздо более высокую экспрессию VISTA.
Около трети опухолей поджелудочной железы имели проникновение Т-клеток примерно такое же, как при меланоме, но Т-клетки были сконцентрированы в основном в строме опухолей, а не в злокачественных клетках, в то время как они были равномерно распределены между раковыми клетками и стромой в меланома.
Для исследователей это имеет смысл. "При раке поджелудочной железы в опухоли гораздо больше стромы, чем злокачественных клеток. Это почему? Я думаю, так опухоль растет," Шарма сказал.
Эллисон отметила, что стромальные клетки могут удерживать Т-клетки от раковых клеток.
VISTA и макрофаги
VISTA преимущественно экспрессируется на макрофагах – большом поедателе" иммунные клетки, которые поглощают и переваривают микробы, клеточный мусор и опухолевые клетки как часть иммунного ответа. VISTA, как известно, дезактивирует Т-клетки.
Хотя исследователи обнаружили примерно одинаковую плотность CD68-положительных макрофагов в обоих типах опухолей, при раке поджелудочной железы они снова были сконцентрированы в строме. Макрофаги в опухолях поджелудочной железы имели гораздо более высокую экспрессию VISTA.
Отдельное сравнение трех типов опухолей поджелудочной железы – нелеченых первичных, обработанных метастатических и первичных опухолей, предварительно обработанных до операции – выявило низкое проникновение Т-клеток в метастатические опухоли и повышенные уровни VISTA в необработанных первичных и метастатических опухолях.
Анализ семи образцов поджелудочной железы показал, что CD68-положительные макрофаги имеют разные пути PD-L1 и VISTA, которые отдельно подавляют иммунный ответ. Эксперименты с Т-клетками, взятыми из опухолей трех пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы, показали, что активный путь VISTA снижает активные Т-клеточные ответы в опухоли в большей степени, чем ингибирование PD-L1. Это говорит о том, что лечение ингибированием PD-1 / PD-L1 может потерпеть неудачу, потому что необработанный путь VISTA все еще подавляет иммунный ответ.