Рафаль Чиоск и его группа в FMI определили важную связь между сигнальным путем Notch и опосредованным PRC2 подавлением гена. Они показали, что точный баланс между эпигенетическим молчанием и передачей сигналов имеет решающее значение для принятия решений о судьбе клетки. Хотя это исследование имеет важное значение для нормального развития и тканевого гомеостаза, оно также дает представление о происхождении некоторых заболеваний, связанных с аномальной передачей сигналов Notch, таких как острый Т-клеточный лейкоз.
Тонкий баланс между внутриклеточной передачей сигналов и эпигенетической регуляцией контролирует решения о судьбе клеток. На дифференцировку, пролиферацию и трансформацию влияют сигналы из внеклеточной среды. Эти сигналы в конечном итоге вызывают динамическое сворачивание или раскручивание ДНК, что приводит либо к репрессии, либо к экспрессии определенных генов. Но остается в значительной степени неясным, как эти процессы работают на молекулярном уровне.
Скручивание и разматывание ДНК контролируется посредством различных модификаций самой ДНК и гистонов – катушек, вокруг которых она намотана. Белковая сборка, известная как репрессивный комплекс Polycomb 2 (PRC2), добавляет метильные группы к гистону H3, тем самым инактивируя эти участки ДНК.
Ученые FMI во главе с Рафалом Чиоском выяснили механизм, посредством которого передача сигналов Notch облегчает репрессию, опосредованную PRC2.
В сотрудничестве с учеными из Центра молекулярной медицины Макса Дельбрюка в Берлине команда FMI провела поиск факторов, изменяющих судьбу половых клеток нематоды Caenorhabditis elegans. Ciosk объясняет: "Мы можем перепрограммировать эти клетки, чтобы они стали нейронами, и надеялись идентифицировать белки, которые облегчают этот переход. К нашему удивлению, мы обнаружили, что сигнальный путь Notch играет решающую роль в этом переходе. Этот путь наиболее известен тем, что поддерживает недифференцированные стволовые клетки зародышевой линии."
Затем ученые показали, что Notch активирует многочисленные гены, обычно репрессированные PRC2, и что эта функция не зависит от функции, для которой этот путь наиболее известен. Кроме того, они проанализировали механизм, посредством которого Notch противодействует эффектам PRC2, а именно транскрипционная активация гистоновой деметилазы, UTX-1, которая затем может блокировать эффекты PRC2, удаляя репрессивные гистоновые метки.
Наконец, выводы Ciosk выходят далеко за рамки круглых червей и репрограммирования: передача сигналов Notch участвует во многих тканях и, что наиболее важно, также в развитии злокачественных новообразований. Например, при Т-клеточном остром лимфобластном лейкозе (T-ALL) злокачественное новообразование вызывается онкогенной активацией передачи сигналов Notch. При этом заболевании PRC2 действует как опухолевый супрессор, а Notch противодействует подавлению генов с помощью PRC2. Комментарии Ciosk: "С идентификацией UTX-1 мы теперь установили связь между этими двумя агонистами. Кроме того, наши идеи могут предоставить нам точку входа в другие заболевания, связанные с патологическим усилением передачи сигналов Notch."