Согласно исследованию, опубликованному сегодня в eLife, ученые разработали новый способ нанести на карту молекулы опухолевых клеток, которые сигнализируют об их присутствии для иммунной системы.
Полученные данные могут сделать широко используемые методы иммунотерапии эффективными для гораздо большей популяции онкологических больных.
Некоторые методы иммунотерапии рака работают, воздействуя на короткие кусочки белков, называемых пептидами, которые отображаются на поверхности раковых клеток. Эти пептиды представлены на поверхности клетки лейкоцитарными антигенами человека (HLA), которые бывают разных типов. Однако исследования иммунотерапевтического лечения, как правило, сосредоточены только на небольшом подмножестве HLA. Поскольку не все больные раком производят эти HLA, они не могут получить пользу от существующих иммунотерапевтических средств на основе HLA.
"Большинство исследований сосредоточено на белках HLA, которые обычно встречаются в общей популяции," объясняет соавтор исследования Кенджи Мурата, научный сотрудник онкологического центра принцессы Маргарет, Университетская сеть здравоохранения, Торонто, Канада. "Мы разработали новую технику, которая позволяет отбирать образцы недостаточно представленных белков HLA для поиска пептидов или антигенов, которые могут вызывать противоопухолевый иммунный ответ. Затем мы можем стимулировать собственные иммунные клетки пациента этими пептидами и возвращать их пациенту, чтобы помочь вылечить его рак."
Команда начала с выделения лейкоцитов, называемых Т-лимфоцитами, у восьми пациентов с меланомой. Эта группа пациентов включала 25 различных типов HLA, что позволило команде проанализировать взаимодействия Т-клеток с более чем 800 различными антигенными пептидами. Образцы всех восьми пациентов были положительными по крайней мере на одну из комбинаций пептид-HLA. Разработанные здесь методы также позволили команде открыть новые пептиды, распознаваемые Т-клетками.
Затем команда исследовала, могут ли Т-клетки, реагирующие на пептиды, вызывать иммунный ответ, измеряя производство иммуноактивирующей молекулы, называемой интерфероном. Все антигены, кроме двух, стимулировали Т-клетки к выработке интерферона, а также стимулировали увеличение количества клеток. Эти эффекты были усилены добавлением к Т-клеткам другого типа клеток – искусственно созданной антигенпрезентирующей клетки (АРС), несущей тот же антиген, что является обычной стратегией стимуляции Т-клеток.
На следующем этапе команда использовала искусственные APC, чтобы найти точный иммуногенный сигнал, который стимулировал Т-клетки от пациентов с меланомой. Они обнаружили новые пептидные фрагменты, связанные с двумя разными антигенами, названными MART1 и NY-ESO1, которые, как известно, содержат иммунологические горячие точки. Они посмотрели, могут ли они сконструировать Т-клетки для нацеливания на эти новые антигены, взяв клетки, которые реагируют против новых антигенов, и клонировав их гены рецепторов Т-клеток (TCR). TCR – это белки клеточной поверхности, которые позволяют Т-клеткам реагировать на антигены. "Когда мы добавили эти клонированные гены TCR обратно во вновь выделенные Т-клетки, мы обнаружили, что эти клетки способны распознавать опухолевые клетки и реагировать на них," говорит соавтор исследования Мунехидэ Накацугава, бывший научный сотрудник онкологического центра принцессы Маргарет.
"Опрашивая Т-клетки, происходящие от меланомы человека, и используя новые белки HLA, несущие общие опухолевые антигены, мы смогли обнаружить как новые, так и существующие иммунологически активные антигены в опухолях," – заключает старший автор Наото Хирано, старший научный сотрудник онкологического центра принцессы Маргарет. "Наша стратегия позволяет более полно изучить иммунный ответ и разработать новые противораковые вакцины и иммунотерапию для более широкой группы пациентов, не ограничиваясь распространенностью HLA или бременем опухолевых мутаций."